Дипломдық жұмыс: Биологиялық активті заттарды полимерде иммобилизациялау

 

Биологиялық активті заттарды полимерде иммобилизациялау

 

 

Мазмұны

КІРІСПЕ	5
1 ӘДЕБИ ШОЛУ	7
1.1 Медицинадағы желатин және агар-агар негізіндегі полимерлер	7
1.2 Дәрілік заттардың полимерлі-пролонгатор әсері	9
1.3 Альгинаттар негізіндегі полимерлік дәрілік формалар	14
1.4 Стоматологиада жансыздандырғыш полимерлі қабыршақтардың қолданысы	18
2 ТӘЖІРИБЕЛІК БӨЛІМ	22
2.1 Зерттеу нысандары	22
2.2 Полимерлі дәрілік формаларды алу әдістері	23
2.2.1 Полимерлі гельдерді алу	23
2.2.2 Альгинатты микробөлшектерді алу	23
2.2.3 Полимерлі дәрілік қабыршақтарды алу	24
2.3 Дәрілік формаларды зерттеу әдістері	24
3 Нәтижелер және оларды талдау	27
3.1 Желатина және агар-агар негізіндегі полимерлі материалдар	27
3.2 Құрамында дәрілік заттары бар, кальций альгинаты негізіндегі микробөлшектер	31
3.3 Полимерлі дәрілік қабыршақтар	35
3.4 Полимерлі дәрілік формалардың медико-биологиялық сынақтары	38
ҚОРЫТЫНДЫ	42
ҚОЛДАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ	43
ҚОСЫМША	47

 

 

 

 

 

КІРІСПЕ

 

Зерттеу жұмысының өзектілігі. Қазіргі  коллоидты химияның өзекті мәселелерінің бірі, бұл-пролонгирлеуші емдік қасиеті бар жаңа полимерлі дәрілік препараттар алу. Практикалық медицинада қолданылып жүрген дәрілік заттардың кемшілігі фармакологиялық эффектсінің периоды (орташа 3-5сағат) аз болуы. Бұл кемшілікті жоюдың бір жолы жоғары молекулалық қосылыстар негізіндегі принципиалды жаңа дәрілік формалар алу .

Дәрілік заттарды шығаруда сапалы өзгерістер алып келген — жоғары молекулалық қосылыстар, биохимия, фармакология мен медицина ғылымдарынан туындаған жаңа дисциплинааралық –медико-биологиялық полимерлер химиясының интенсивті дамуы себеп болды. Мұндай жаңа полимерлер негізіндегі дәрілік препараттар тек пролонгирлік қасиетке ие болмай, сонымен қатар орган-мишеньге белгіленген программа бойынша  енгізуге мүмкіндік туды. Полимерлі дәрілік формалар дәрінің улылығын, қосымша әсерін, қабылдау жиілігін және организмге тиетін препараттың жалпы дозасын азайтуға мүмкіндік береді.

Ауруды басатын және антибактериалды препараттардың пролонгирленген формалары үлкен қызығушылық туғызуда. Бұндай қасиеттерге ие препараттар көп емес және олардың емдік әсері аз, организмге улылық және қосымша әсері бар. Сондықтан пролонгирлік қасиеті бар антибактериалды препараттарды алу ғылыми және практикалық қызығушылық туғызуда.

Дипломдық жұмыстық мақсаты полимерлі тасымалдаушыға иммобилизденген новокаин мен рифомпициннің пролонгирлеуші емдік қасиеті бар полимерлі дәрілік формалар алу.

Жұмыстың қойылған мақсаттарына байланысты келесі мәселелерді шешу қажет:

• Желатина мен агар-агар негізінде гельді жаңа полимерлік формалар алу, алынған гельдерден дәрілік заттың босап шығу заңдылықтары мен ерекшелігін анықтау;
• Кальций альгинат негізінде новокаин мен рифомпицин микробөлшекті жаңа дәрілік формалар алу, микрокапсулды дәрілік формалардың оптималды алу жолдарының комплексті физико-химиялық зерттеулер жүргізу;
• Пролонгирленген жансыздандыратын және антибактериалды эффектісі бар поливинил спирті мен альгинат натрийдан тұратын полимерлі қабыршақ алу;
• Алынған полимерлі дәрілік формалардың комплексті медико-биологиялық зерттеулерден өткізу;

Жұмыстың ғылыми  маңызы. Пролонгирленген емдік қасиеті бар табиғи және синтетикалық  полимерлер негізінде алынған дәрілік формалардың дипломдық жұмысымды жазу барысында әдеби шолу өткізілді. Аруды басатын новокаин мен антибактериалды рифампицинді желатин мен агар-агар негізінен тұратын гельдер, кальций альгинатынан тұратын микробөлшектер,  поливинил спирті мен натрий альгинат негізіндегі қабыршақтарға яғни жаңа дәрілік формаларға иммобилиздеу. Әр түрлі факторларға байланысты дәрілік заттың босап шығуы зерттелді. Препараттың босап шығуы кинетиканың бірінші реттіне жататыны және матрицадағы терапевтикалық агенттің диффузиясымен бақыланатыны анықталды. Анықталған заңдылықтар бойынша препараттың шығымын болжауға және  организмге дәрілік заттың керекті түсу жылдамдығы бар полимерлі материалдар жасауға болады..    

Жұмыстың практикалық маңыздылығы. Осы жұмыс барысында практикалық медицинада қолданылып жүрген инфекцияны және ауруды басатын пролонгирленген новокаин мен рифампициннің гель, қабыршақ және микробөлшек түрлі жаңа полимерлі дәрілік формалары алынды. Қазақ ғылыми-зерттеу  МСХ РК ветеринарлы институтында өткен медико – биологиялық зерттеулер нәтижесінде төмен молекулалы дәрілік формалардан гөрі полимерлі дәрілік формалардың жоғары антибактериалды және анестезирлі эффект көрсететіні анықталды. 

Алынған мәліметтердің дұрыстылығы физико-химиялық әдіс бойынша полимерлі дәрілік формалар зерттелінді (ИК-, УФ-спектроскопия, электронды сканирлік микроскопия, сандық анализ және т.б.).

Жұмыс МОН РК  А.Б.Бектуров атындағы Институт химиясының синтез полимер  зертханасында НАН РК академик Б.А. Жұбановтың жетекшілігімен жасалды.

Публикация. Жұмыс материалы бойынша  1 мақала  «Известия НТО Кахак» журналында жарық көрді, республикалық ғылыми-практикалық конференцияға 2 баяндама және 1 мақала («Вестник КазНУ им аль-Фараби, серия химическая») шығарылымға тапсырылды.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 ӘДЕБИ ШОЛУ

 

Коллоидты және жоғары молекулық қосылыстар химиясы қазіргі заман талабына сай медицина мен фармация саласына қажетті полимерлі жаңа материалдар алуда. Полимерлі материалдарды жасап шығаруда олардың  жоғары эффективтілігі, дәрілік заттардың пролонгирлеуші және контролиремді босап шығуы негізге алынады. Практикалық медицинада қолданылып жүрген дәрілік заттардың көбінде фармакологиялық эффектісінің периоды (4-6 сағ.) аз. Ал терапевтикада ауруларды емдеуде негізгі критерийі болып дәрілік заттың адам ағзасына бірдей концентрацияда ұзақ уақыт әсер етуі.

Бұл мәселені шешуге жоғары молекулалық қосылыстардан жасалған жаңа полимерлі дәрілік формалар көмекке келеді. Полимерлі  материлдардың  медицинада кең қолданылуы медикобиологиялық-полимерлі химияның интенсивті дамуы болып табылады. Бұл сала- жоғары қосылыстар химиясы, биотехника, медицина және фармакология ғылымдарының қосындысынан туындаған жаңа дисциплина аралық ғылым саласы болып табылады [1-3].

Полимерлі химия жетістіктері дәрілік заттарды  және дәрілік формаларды шығаруда сапалы өзгерістер алып келді, оның атауы дәрілік заттарға қосымша жүйе немесе макромолекулалық терапевтикалық жүйе деп аталды ( шет елдер әдебиетінен алынды Drug Delivery systems) [4]. Соның арқасында мұндай дәрілік формалар адам ағзасына дәрілік заттың  ұзақ және үздіксіз берілген программа бойынша әсер етеді. Жаңа дәрілік формалар қолданыста дәрілік заттың концентрациясының қан құрамында көбейіп не азаю проблемасын шешіп, препараттың эффективті дозасын организмде сақтау арқылы терапевтикалық жақсы эффекке алып келеді, сонымен қоса жалпы курстық дозаны азайтып және қосымша эффектің жиілігін азайтады [5].

Жұмыстың бұл бөлігінде пролонгирлеуші әсері бар полимерлі дәрілік формалар туралы әдеби анализ жасанылған. Басты назар аударғанымыз бұл –  медицинадағы желатина мен агар-агардың, негізгі полимер – пролонгатор, альгинат негізіндегі полимерлер, стоматологиядағы ауруды басатын қабыршақтардың қолданылысы.

 

• Медицинада қолданылатын желатина мен агар—агар негізіндегі полимерлер

 

Жұмсақ дәрілік формалар шығару үшін әр түрлі полимерлі гельдерді қолданады. Өздігінен құрылым түзгіш, табиғи биоұқсас гельді полимерлер үлкен қызығушылық туғызуда, ондай гельдерге желатина және агар-агар полимерлерін жатқызуға болады. Олар ешкандай тігуші агентсіз төмен температурада ішкімолекулалық байланыстар мен гдрофобты қосылу арқылы тығыз полимерлі гельдер түзеді.

Желатин (латын тілінен “қату” деп аударылады ) – коллагеннің жартылай гидролизінен түзілген өнім болып табылады. Фармацияда оның негізгі қолданысы – капсула шығару. Желатинаның басты қасиеті болып, оның ертінділерінің төмен температурада қатты гельдер түзуі. Желатинді әр түрлі каллогені бар шикізаттан алады, негізгі шикізат көзі ретінде ірі қараның сүйегі,  хрящей, сухожилий қолданылады [6].

Шикізат көзіне және алынуына байланысты желатинаның физико-химиялық қасиеттері әр түрлі болып келеді. Сырты келбетінен ол түссіз немесе сарғыш тартқан түстес, бәрі көрінетін жапырақ тәріздес немесе пластинкалы түрде кездеседі. Оның иісі және дәмі жоқ. Желатин коллагеннің жартылай гидролизінен түзілген өнім болғандықтан, оның ақуызды молекаласының негізін полипептидтік байланыспен байланысқан 19 амин қышқылы құрайды, соның ішінде глицин, пролин, глутамин қышқылы, лизин, аргинин және тағы да басқалары бар. Желатина бірдей тектес зат емес, ол тұтқырлығы бойынша 25 түрлі фракциядан және екі модификациядан: золь және гель формадан тұратын жүйе.  Желатин қалыпты жағдайда таяқша тәріздес, тармақтары сутектік байланыспен байланысқан винттік спиральдан тұрады. Температураны жоғарлатқанда сутектік байланыс ыдырап, макромолекула ретсіз үйіршік тәрізді болып жиналады. Золь-гельдің ауысуы қайтымды процесс, ол температураға, ортаның рН мәніне, еріткішке, ерітіндінің иондық күшіне байланысты. Желатин молекуласының спираль түрі 20-25⁰C кезінде механикалық тұтқырлық пен ерітінділерінің застудневание жүреді. Температураны 35-40⁰С көтергенде желатин ерітіндісі ньютон сұйықтығы сияқты қасиеттерге ие болады.

  Желатинаны фармацияда иммобилизденген жаңа формалы дәрілік қабыршақтар, сыртқы қолданыс үшін гранула жасап шығаруда табыс тапты. Ол жаңа формалар ауыз қуысы немесе жараланған теріге қолданылады. Қабыршақтар сулы ортаға түскенге желатин адгезиялық (жабысу) қасиет көрсетіп, белгілі  жерде дәрілік заттың ұсталынып қалуына себепші болады. Мұндай формалар дәрілік заттың белгілі потологиялық жерге жеткізуін қамтамыз етіп, кәдімгі дәрілік препараттардан гөрі бұларды аз концентрацияда аламыз және терапевтикалық эффектісі жоғары. Желатинаның жоғары тұтқырлығы дәрілік заттардың ұзақ босап шығуына мүмкіндік береді. Сонымен қоса желатинаның гемостатикалық және препаривті қасиеттері дәрінің ұзақ босап шығуына оң әсер етеді. 

Жаңа қабыршақты желатинді дәрілік формалардың көптеген  басқа формалардан артықшылығы көп, олар: потология жеріне тез жетеуі және дәрілік заттың терапевтикалық концентрациясының   тұрақты әрі ұзақ шығуы, терапевтикалық эффектісінің сақталған кезінде дәрілік заттың курстық және бірлік қолданудың дозасының аз болуы, экономикалық эффективті және тағы басқа қасиеттері бар [7].

Стоматологияда қолданысты перспективті материал болып, желатинді гранулалар болып келеді. Олардың размерлері 1мм-ден кішкентай. Грануланы тіс , тіс-тісеті аралық жерге немесе тіс жұлған жерге орналастырады. Мұнда желатин тек дәрілік форма ретінде емес және де жараланған жерді регенерациялаудың пластикалық донор қызметін және гемостатикалық құрал  ретінде қолданылады.

Желатина негізіндегі дәрілік формаларды стационарлы және амбулаторлы қолданысы жеңіл. Желатин негізіндгі қабыршақтар мен гранулаларды медициналық пераоналсыз аурудың өзі қолданыла алады. Өйткені желатинаның адгезиялық қасиеті арқылы ол ауырып тұрған жерге тұрақты жабысып пациенттің жүруіне немесе сөйленуне ешқандай кесер келтірмейді.

Агар-агар (agar) – мұхит балдырларынан алынатын полисахаридтік қоспа, оның буындары күкірт қышқылымен этерефицирленген D-галактоза мен 3,6-ангидро L-галактозадан тұрады. Агар полисахаридтерін екі басты фракцияға бөледі, олар: агароза мен агаропектин. Агар D-галактопираноза мен   3,6-гидро L- галактопиранозаның қалдығынан немесе  D-галактопираноза қалдығы 6 сульфатирленген жағдайда кездесіп, 4 буын кезектесе орналасып, полимердің кеңістікте алған форма сызық болып табылады [8].

Агаропектин – сульфатирленген полисахаридтің күрделі қоспасынан тұрады. Оның құрамында пировиноград қышқылы мен  O-b-D-галактопиранозидо-(1-4)-3,6-ангидро-L-галакто­зы буындары кездеседі.

Агар – түссіз немесе кішкене сарғыш тартқан пластикалы немесе түйіршік түрінде алынатын өнім. Ол суық суда ерімейді, ыстық суда еріп, тығыз гель түзеді, бұл гель 80—85⁰С балқиды. Құрамында агар (жерсілтілік металдардың тұздары ретінде болады) бар ондаған балдырлар белгілі, мысалы агарофиттер- агарды өндірістік масштабта алуда қолданылады. Ресейде агарды қызыл Ahnfeltia Plicata (Ақ теңіз, Қиыр Шығыс) атты балдырлардан алады.

Агарды тамақ өндірісінде желатиндіруші немесе стабилизатор ретінде, медицина мен микробиологияда (микроорганизмдерді өсіру үшін тығыз қабатты формалар алуда) қолданылады.

 Желатина мен агар-агар физикалық гельдеріне местный анестетик алхидин мен биологиялық активті комплекс алхидин композициясы иммобилизденді. Алынған мәліметтер бойынша полимерлі гель мен комплексті препарат электростатикалық күш арқылы тұрақты болады [9,10]. Алхидин мен рихлокаиннің гельден  десорбциялық кинетикасы зерттелді. Сонда пролонгация дәрежесі сыртқы ортадан, гельтүзгіш компоненттің құрамы мен табиғатына байланысты. Стоматологиялық практикада медико-биологиялық және клиникалық бақылау бойынша рихлокаин желатинді гельдерде эффективті қолданылады.

 

• Полимер-дәрілік заттың әсерінің пролонгаторлары

 

Пролонгатор деп дәрілік заттың организмде болу уақытын өсіретін қосымша заттарды айтамыз. Пролонгирлеуші әсері бар дәрілік құрал деп – терапевтикалық әсерін ұзартатын арнайы дәрілік формадағы дәрілік заттар. Пролонгатор ретінде әр түрлі синтетикалық және табиғи полимерлерді қолданады. Олар дәрілік формаларды алуда маңызды  қакиеттің бірі болып табылады [11].

  Медициналық практикаға полимер-пролонгаторлардың енуі жаңа дисциплинааралық ғылым облысы медико-биологиялық полимерлер химиясының қарқынды дамуымен байланысты. Химия мен медицинадан туындаған бұл перспективті ғылым полимерлерді зерттей отырып, олардың адам ағзасына жаңа ішкі құрылыстар мен тканьдер жасауға және пролонгирлеуші және бақыланатын емдік қасиеті бар жоғары эффективті дәрілік формалар жасауда қолданылады.

Медицинада дәрілік заттарға пролонгатор ретінде қолданылатын полимерлерге үлкен талаптар қойылады (биоұқсастық, суда немесе физиологиялық ерітіндіде еруі қажет, организмнен толығымен шығуы керек, және тағы басқалар ), сондықтан полимердің барлығын қолдана алмаймыз. Мұндай қасиеттерге ие болатын полимерлер қатарына, әр түрлі полисахаридті табиғи полимерлер (целлюлоза туындылары, альгинат қышқылы және т.б.) және синтетикалық полимерлер поливинилпирролидин мен поливинил спирті жатады.

Табиғи полимерлер негізіндегі пролонгаторлар. Дәрілік формалардың технологиясында полисахарид негізіндегі табиғи полимерлер көптеп қолданатыны целлюлоза, пектин және альгинаттар. Бұл полимерлер физиологиялық инертті, гирофобты, суда жақсы ериді, көп кездеседі және арзан. Пролонгаторлар көптеген дәрілік формаларға ашытқы немесе разрыхлителей ретінде, мазьдерге негіз болатын, табиғи полимерлер қосымша компонент ретінде қолданыс тапты.

Эффективті пролонгатордың ішінде метилцеллюлозаны (МЦ) атап өтуге болады. Ол целлюлоза мен метил спиртінің жай эфирі болып келеді. МЦ-ны сілтілік целлюлозаға  125-140⁰С және 1,0-1,2Мпа қысымда метилхлоридінің әсерінен түзіледі. МЦ-ның құрамындағы метокси тобының шекті концентрациясы  45,6% жоғары болмайды, бұл дегеніміз 300 орынбасу дәрежесіне тең. МЦ-ның пролонгирлеуші қасиеті оның молекуласының дәрілік затпен сутектік, ван-дер-ваальстық және т.б. әлсіз байланыстармен қосылуына байланысты. Дәрілік заттың катионы целлюлозаның эфирлі немесе гидроксил тобымен қосылғанда ион-дипольді байланыс, ал дәрілік заттың көміртегі атомымен МЦ-ның сызықты буынымен гидрофобты байланыс түзеді. МЦ-ның судағы ерітіндісі сорбциялық, эмульгирлеуші, диспергирлеуші, жұғу және адгезиялық қасиеттерге ие. МЦ фармацеяның практикасында дәрілік заттың пролонгаторы, мазьдардың стабилизаторы, сұйық суспензия  дайындауда стабилизатор және эмульгатор, пилюль мен таблетокка үшін диспергирлеуші агент ретінде қолданады.

Табиғи полисахаридтер өкіліне жататын тағы бір эффективті пролонгатор гликол қышқылы мен целлюлозаның жай эфирінің натрий тұзынан тұратын  карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ-Na) болып табылады. Оны целлюлозаға монохлорсірке қышқылын немесе оның натрий тұзын қосу арқылы аламыз. Натрий – КМЦ-ның орынбасу дәрежесі реагенттердің алынған қатынасына байланысты.

КМЦ-Na салқын және ыссы суда, 50% этанол ерітіндісінде ериді. Ол тұтқыр сулы ерітінді түзеді. Сулы ерітінділерінде полиэлектролит болып келеді және  коллоидтың қасиеттерге ие болады. КМЦ-Na колоидты электролит секілді болғандықтан, оған да ионды реакциялар тән.

Фармацевтиканың практикасында КМЦ-Na-ды көз тамшыларына және инъекционды ерітінділерге пролонгатор, эмульгатор, стабилизатор және мазьдер мен эмульсиялар үшін формотүзгіш ретінде қолданылады [12].

Медициналық практикада пролонгатор ретінде декстран кең қолданылады. Ол 1,2- және 1,4-байланыспен стабилизденген 1,6-альфа-гликозидьі бактериалды полисахарид. [13] жұмыста декстранды шокқа қарсы қан орнына қолданылатын

«Полиглюкин»  және  «Реополиглюкин» алуда пайданылады. Декстранның емдік эффектісі оның коллоидты-осмотикалық және пайдаланылатын ерітіндінің тұтқырлығына және де капиллярные сосудықа өтуімен байланысты.

Декструн глюкозидпен ферментативті биодеструкцияға түседі, соның әсерінен оның молекулалық массасы азаяды және бауырдан шығуы жеңілдейді.

 Полисахарид негізді пролонгаторлардың тағы бір өкілі пектин витамині немесе пектинді заттар. Пектинді заттар полисахаридтер, оның молекуласы 1-4-гликозид байланыспен байланысқан D-галактурон қышқылының қалдығынан тұрады[14]. Пектин биологиялық маңызды қасиеттердің комплексінен тұрады, мысалы,  медицинада гемостатикалық қасиеті үшін, жарақатты жазатын, антимикробты қасиеттері үшін қолданылады. Сонымен қоса пектин дәрілік заттың пролонгаторы ретінде, мазьдер мен сироп үшін негіз болтын қосылыс. Пролонгирленген эффектісі бар негізі пектин болатын туберкулезға қарсы изониазиад препаратының полимерлі формалары [15] жұмыста көрсетілген.

 Синтетикалық полимерлер негізіндегі пролонгаторлар. Синтетикалық полимер – пролонгаторлар арасында поливинилпирролидон (ПВП) кең таралған.  ТМД-да ПВП негізінде 2 препарат шығарылады: плазмозаменитель «Гемовинил» және дезинтоксикаттар «Гемодез». І–шісі ПВП-ның 3,5% орташа молекулярлық полимер, ал екінші – 6% төменгі малекулалық ерітіндісі [16]. Пролонгирлеу мақсатында ағзада дәріде ұстау және полимердің ұзақ болуын қамтамасыз ететін молекулалық массасы 15 000 – 40 000, полимер қолдану қажеттігі анықталған.

Синтетикалық полимерлердің ішінде тағы бір тиімді пролонгатор поливинил спирті (ПВС) болып табылады. [17]. Ол гидроксил тобы бар алифатикалық қатардың синтетикалық полимеріне жатады. Оны көбіне сілтілік натр ерітіндісін метил спиртіндегі ПВА ерітіндісіне әсер ету арқылы ПВА алкоголизі нәтижесінде алады. ПВС молекулалық массасы мөлшеріне қарай төрт топқа бөлінеді: олигомерлер (4 000 – 10 000), төменгі молекулалық (10 000 – 45 000), орташа молекулалық (45 000 – 15 000), жоғары молекулалық (150 000 – 500 000).

ПВС біратомды төменгі молекулалық спирттер және органикалық еріткіштерде ерімейтін, суда қыздырғанда еритін ақ порошок немесе ақ не аздап сары түсті түйіршіктер түрінде болады. Сулы ерітінділерінің физика-механикалық қасиеттері және тұтқырлығы полимердің молекулалық массасы мен ондағы винилацетат буындарының болуына қатты тәуелді болады.

Қалдық ацетаттық топтың 3% аз болатын ПВС салқын суда ерімейді (тек ісінеді), бірақ 80-85^О С дейін қыздырғанда ериді.

Басқа еріткіштер болып диметилсульфоксид, диметилформамид, гликольдер, глицерин болып табылады. Олардың барлығы ПВС-ті қыздырған кезде ерітеді.

Салқын судағы ерігіштігі суда еритін басқа полимерлерді қосқан кезде артады (карбоксиметилцеллюлозалар, полиэтиленокси, крахмал, декстрин және желатин).

Сулы ерітінділерінің тұтқырлығы натрий тетробаратын қосқанда біркелкі артады. Глицирин қосқанда иілгіштік қасиеті артады.

4% сулы ерітінділерінінің рН 5,0 – 8,0 тең. ПВС 10% сулы ерітіндісінің тұтқырлығы 250 сағаттан кейін 2 есе артады, одан ұзақ сақтағанда ол гельге айналады.

Бұл процесс температураны 30 дан 50^О С төмендеткенде, ПВС концентрациясының артуымен және полимердің молекулалық массасының артуымен тез жүреді.

ПВС ауада қыздырғанда балқымай басында сарғаяды, ал содан кейін қараяды.Бұл процесс макромолекуланың бұзылуына әкелетін термототықтырғыш дестукцияға ұштасады. Жоғарымолекулалы полимер термототықтырғыш деструкцияға оңай ұшырайды.

ПВС балқу температурасынан төмен температурада ыдырай бастайды. ПВС гидроксил топтардың бөлуімен анықталатын жоғары реакциялық қабілетке ие болады. Сулы ерітінділерге ВПС иодпен, бор қышқылымен және оның туындыларымен, әртүрлі металдардың тұздарымен және органикалық қосылыстарымен комплекстер түзеді.

ПВС биологиялық активтілігімен оның молекулалық массасының арасында белгілі байланыс қалыптасқан. Молекулалық массасы 30 000 артық ПВС үлгілері басқа тең жағдайларда жоғары биологиялық активтікке ие болады. Бірдей орташа молекулалық массада ең жоғарғы биологиялық активтілікке өзінің құрамында жоғары молекулалық фракциясы болатын ПВС үлгісі ие. Биолгиялық активтік пен ПВС арасындағы байланыстылық  үлгілердің гел түзу қабілетін сипаттайды.

Молекулалық массасы 10000±2000 ПВС 3% тұзды ерітіндісі түрінде «Полидез» деген атпен шығарылып, медицинада пеританит, панкреатит, холецистит, бауыр бұзылуы ( пораженка) күйік және әртүр септикалық жағдайларда дезинтоксикациялық заттар ретінде қолданылады. Полидез түссіз немесе әлсіз сарғыш түсті мөлдір сұйық , өзіне тән тұтқырлығы 0,23 – 0,30 және РН 5,1 – 6,1. Полидез ағзаға енгізгеннен 1 сағаттан кейін бүйрек арқылы  толықтай шығарылады, дұрыс пайдаланғанда жағымсызжағдайлар байқалмайды. Әсер ету механизмі жағынан полидез гемодезге жақын.

Дәрілер технолгиясында ПВС эмульгаторлар, қоюландырушы (зогуститель) және суспенция тұрақтандырушылары, дәрілік заттардың әсерінің пролонгторы, таблетка мен капсул үшін жарғақ түзушілер, майлар негізінің компоненті т.б. ретінде қолданады.

Концентрациясы 2,5–10 % ПВС ерітіндісі сутекті байланыстардың әсерінен оңай жылжитын комплекстер түзілу нәтижесінде  көз ауруларында пайдаланатын антибиотектердің әсерін пролонгирлейді.

Антибиотик ерітінділерін сулы ерітінділермен, тіпті майлармен салыстырғанда ПВС – пен комбинациясы олардың ұлпада ұзақ болуын қамтамасыз етеді. [18, 19] ПВС, пилокарпин, гомотропин, скополамин, атропин, натрий сульфапиридазин,этазол, преднизолин, т.б.  ерітінділерінің әсерін тиімді пролонгирлейді.

Ерітіндіде ПВС-ті пролонгатор ретінде жетісті пайдалану,   офтальмология үшін антибиотикті жарғақ алу әдісін табуға мүмкіндік берді [20].  Пленка 10% ПВС ерітіндісінен дайындалып, төменгі қабақтың  конъюктивтік қабышығына енгізіледі. Көз жасының сұйықтығымен ылғалданғанда пленка жұмсарады да, ауру көздегі бөгде затты сезбейді. 3 сағаттан кейін пленканы пинцетпен ашып тастайды немесе ол өздігінен көздің ішкі  бұрышында жинақталады.

ПВС жарғақтарында антибиотиктер иммоблизациясы антибиотиктер әсерінің пролонгерлеуіне әкеледі және препараттың көз сұйықтығы мен ұлпаларына өту дәрежесін белгілі мөлшерде арттырады да 1 тәулік бойы қажетті терапевтік концентрациясын қамтамасыз етеді.

Антибиотиктерді енгізудің басқа жолдарымен салыстырғанда ПВС жарғақтары бұл жағынан артықшылығ басым.

Экспериментте эластикалық иммоблизацияланған пилокарпин препаратын алу жолдары көрсетілген. Бұл препаратты ПВС- ке глицерин композицияларын енгізу арқылы алады. Сонымен қатар пилокарпин мен атропиннің біріккен иммоблизациясы көрсетілген.

Көрсетілген мәліметтер әртүрлі табиғи және синтетикалық  әртүрлі полимер дәрілік заттардың пролонгаторы ретінде кеңінен қолданылатынын анықтайды. Полимер – пролонгатор ретінде альгинаттар,  метилцеллюлоза,  карбоксиметилцеллюлоза, пектиндік    заттар, декстран, поливинилпирролидон    және поливинил  спирті кенінен таралған. Дәрілік заттардың полимер макромолекуласымен сутектік және электростатикалық байланыс, гидрофобты әсерлесу арқылы байланысқандықтан пролонгация әсері жоғарылайды. Иньекциялық енгізі кезінде пролонгирленген дәрілік формаларды пайдалану арқылы препараттардың улы және жанама әсерін төмендетуге және бір рет қолданған кезде ұзақ уақытты треапевтикалық әсер алуға болады.

 

1.3   Альгинаттар негізіндегі полимерлік дәрілік формалар

 

Жаңа полимерлік дәрілік формалардың ішінде ерекше көңіл аударатын әрекет етуші бастамасы бар өте ұсақ бөлшектер түріндегі корпускулярлық түрлері. Бұндай микробөлшектер немесе микросфералар мөлшері микрон үлесінен бірнеше миллиметр болатын дәрілік препараттарды ұзақ уақыт босатып қана қоймай, берілген бағдарлама бойынша организм -мешеньге тікелей жеткізуін жүзеге асырады. Бұл жағдайда микробөлшектерді дайындайтын полимерлік материалдық табиғатының маңызы зор.

Бұндай полимерлерге қойылатын аса маңызды талап материалдың биоүйлесімдігі. Сонымен қатар биодеградациға қабілеттілігі. Микробөлшектерді алу үшін қолданылатын полимерлік тасымалдаушылардың ішінде бұл талапты белгілі бір дәрежеде табиғи полисахаридтер, негізінен альгин қышқылы және оның туындылары қанағаттандырды. [21,22]

Альгинаттар полисахаридтер болып табылады және табиғатта қоңыр балдырлар мен кейбір өсімдіктердің жасуша аралық заттары түрінде кездеседі. Альгинат құрамында бір – бірімен әртүрлі қатынаста болатын 1,4-β-D-манурон және α–L – гулурон қышқылдарының байланысқан бөліктері бар сызықты гетерополимер болып табылады. Тізбекте мономер блок -жүйе бойынша түзілген: екі гомополимері блок – ММ (мануронаттар) және  GG (гулуронаттар) және осы полимерлердің кезектескен блок – MG Олардың салыстырмалы мөлшерлері келесі ретпен артады.

MG -блок < ММ- блок < GG -блок

Молекуладағы L – гулурон қышқылының мөлшері – 30-60 %. Альгин қышқылы гетерогенді зат болып табылады, оның әр түрлі фракцияларында моннурон мен гулурон қышқылдары арсындағы қатынас 3:1-ден 1:1 дейін ауытқиды. Альгин қышқылының молекуласында моннурон мен гулурон қышқылдарын ретімен байланысқан фрагменттер, тек моннурон және тек гулурон қышқыл блоктары болады.  Гулурон қышқыл блоктары гидролитикалық әсерге салыстырмалы тұрақты болады. Ол гидролиз  және фракцияланудың  нәтижесінде альгин қышқыл фракциясын L – гулуронидпен байытуға мүмкіндік береді. Альгин қышқылының тұздарына ерекше көңіл бөлінеді. Калий, натрий, магий альгинаттары суда еріп, тұтқыр ерітінділер түзеді. Әсіресе, осы қасиеті олардың тамақ өнімдері мен дәрілік препараттар өндірісінде қоюландырғыш, тұрақтандырғыш және байланыстырушылар ретінде кең қолдануға мүмкіндік береді. [23]

 Альгинаттар концентрациясы >0,1м/м  дивалентті катиондардың қатысында гель түзуге қабілетті. Бұл гельдер  температураға тұрақта. Альгинатта тиксотропты гель түзетін Са²⁺ пропорционалды концентрацясы альгинат типіне, рН және жүйедегі қатты денелердің құрамына  тәуелді болады.Иондық алмасу зертеулерінің нәтижелері GG-блоктары ерітіндіде Са²⁺ иондарын байланыстыруға селективті қасиетінің бар екендігін және өз тізбектерінің арасында автоматты түрде кальцийді байланыстыра алатындығын көрсетеді. Қалған екі блок Са²⁺ иондарына талғампаздығы біршама төмен және  автобіріккен байланысу механизміне қабілетті емес. Калций албгинаттарының гельді бөлшектерінің механикалық тұрақтылығы негізінен GG-блоктарында түзілген байланыстырушы түйіндер есебінен. Басқа катиондар қатысымен түзілген гельдердің қаттылығы  олардың тізбек аралық байланыста автобірікен механизм бойынша полиуронидтерді байланыстыру қабілетіне қатты тәуелді. Қатты құрылымы мен кеуекттің мөлшерінің үлекндігі альгинаттарды энзимдерді, протеиндерді, дәрілік заттарды тірі жасушаларды иммобилизациялау және инкапсуляциялау ушін пайдалануға мүмкінлік береді [24].

Isabelle Braccini және Serge Perez альгинаттар мен пектиндерде Са²⁺ ионымен индуцирленетін  гелдер түзіліуінің молекулярлық негізін толықтай зерттейді  [25]. Са²⁺ ионының полисахаридтермен әрекеттесуінің беріктілігі мен стереоспецификалығын зерттеу кезінде  жұптасып бірігу процедурасын ұсынатын молекулалық моделдеуге жаңаша қарау жолы дамыды. Полигалактуронат және полигулуронаттың байланыстырушы көпіршелері Са²⁺ ионы болғанда  барлық тұрақты реттелген формаларының димерлерінің  түзілуінің барлық мүмкін деген жолдары есептеп шығарылды. Полигалактуронат және полигулуронат тізбектерінің  құрылымдық аналогиясына қарамастан, тізбек-тізбек ассоциация деңгейінде елеулі айырмашылықтар анықталады. Полигулуронат жағдайына «яйцо в ящике» моделін пайдалануға болады, бірақ оны пектаттар жағдайындағы байланыс аймақтарын сипаттау үшін пайдалануға болмайды.

[26] жұмыста альгинат иммобилизациялақ материал ретінде зерттелген. Онда кальций альгинатның гель бөлшектерінің физикалық қасиетінің  құрамына, құрылымдық тізбектілігіне және  молекулалық мөлшеріне қатты байланысты екендігі көрсетіледі.Өте жоғары  механикалық төзімді, төменгі сығылу қасиетті, бір валентті катиондарға жақсы тұрақтылығымен сипатталатын және ең жоғарғы кеуектілігімен (пористистью), бөлшектер құрамы 70% артық L-гулурон қышқылы және орташа ұзындықты >15 G-блоктардан  тұратын альгинаттан  алынған. Бұл «G-қаныққан» альгинатар үшін кризистік ішкі тұтқырлық анықталған. Гелдің беріктілігі, егер оның мәні 2,4×10⁵ артпаса ғана оның молекулалық массасынын тәуелді емес.

Альгинант гельдерді иммобилизациялық матрица ретіндегі функциялық қабілетін зерттеу үшін молекулалары әр түрлі мөлшердегі кейбір субстраттардың диффузиялық сипаттамалары  олардың Са²⁺-альгинатты гель-бөлшектер ішіне диффузиялану және керісінше ерітінділнрдің қарқанды араласу кезінде зерттеледі[27]. Глюкоза, L-триптофан, α-лактоальбумин (молекулалық салмағы М_R 2×10⁴ төмен) субстраттары үшін диффузия коэффицентінің мәні альгинатты бөлщектердің ішіне және керісінше олардың сулы ерітінділеріндегі диффузиялық коэффицентпен сай болғандығы анықталады.Жасушалар мен энзимдер иммобилизациялау үшін ең тиімді жүйелерді таңдауда ескерілетің негізгі фекторлар анықталады. Олар: биоактивті материал тасымалдаушысы ретінде пайдаланылатын, қосылыс құрылымымен және молекула  мөлшерімен анықталатын поралар мөлшері; матрицаға және кері диффузияланатын  субстрат немесе басқа өнім мөлшері.

Жасанды ұйқы безін иммобилизациялау үшін альгинат-полилизин капсуласы қолданылған. Бұл капсулалардың биоүйлесімділігі және беріктілігі зерттеу капсуланың полиерлік компонентінің мөлщері мен молекулалық сруктурасының  функционалдық қасиеттер корреляциясына әкеледі. Поли-L-лизиннің альгинатпен байланысы негізінен гель-альгинантты бөлшектердің бетінде болатын еріген теріс зарядтардың белгілі мөлшері есебінен  түзіледі. Құрамында манурон қышқылы жоғары болатын альгинаттан алынған гель бөлшектермен ПLЛ тезірек бойланысатыны табылған. Байланыс бөлшектердің бетінде альгинр концентрациясы артқан кезде күшейеді, яғни неғұрлым біртекті емес гель бөлшектер алынғанда. Альгинатқа жоғарғы ұмтылушы котиондар (Са²⁺, Sr²⁺) қатысында берілген уақыт бойы капсуланы ұстаса, ПLЛ жуылады. Стронции альгинатымен ПLЛ кальций альгинаттың гель   бөлшектерімен салыстырғанда аз дәрежеде байланысады.  Полилизинді капсулаға (қабықшамен қапталған) натрий альгинатының байланысуы екі механизмде жүруі мүмкін:

1) альгинаттың гель – бөлшектерінің бетінде материалдың ерігіш қаптамасымен ПLЛ-гі оң зарядтардың артық мөлшері арасындағы электростатикалық әрекеттесу;

2) бөлшектің (сердцевина) ортаңғы бөліктерінен кальций иондарының түсу нәтижесінде беткі қабатта кальций альгинатының түзілуі. Қапталудың әрекеттілігі мен біріктілігі қаптама материалдың молекулалық мөлшері мен құрамдық біркелкілігіне байланысты түрде зерттеледі.

[29] жұмыста Са²⁺ — алгинатты гельдегі протеиннің диффузиялық қабілеті гулурон қышықылының әр түрлі мөлшеріне тәуелді зерттеледі. Арнайы құрылымды изотропты дайындалған альгинатты гельдерде протеин диффузиясы гулурон қышқылы төмен гельдерде, оның мөлшері жоғары гельдерге қарағанда әлдеқайда жақсы жүретіндігі анықталады. Бұл құбылыс екі альгинаттың полимерлер қаңқасының икемділігі мен (гибкость) айырмашылығы тұрғысынан түсіндіруге болады. Полимер қаңқасының икемділігі неғұрлым жоғары болса, соғұрлым гельдегі еріген заттың диффузиялығы артады.

Жапондық авторлармен дәрінің пульсті босану қасиеті бар модидицирленген альгинатты гель – бөлшектер дайындалған. [30,31]

Са²⁺-алгинатты гель – бөлшектерден макромолекуласы дәрілердің пульсті босап шығуы зерттелген. Макромолекуланың дәрі моделі ретінде флюоресцирлеуші изотиоциоанатпен белгіленген молекулалық массасы M_r=9400-145000 болатын декстрандар қолданылады. Декстранның  босап шығуы оның M_r тәуелділігі анықталады. Төмен молекулалы декстранның босауы негізінен Са²⁺ — алгинатты матрица арқылы дәрінің диффузиялану нәтижесінде жүреді. Декстранның M_r артқан кезде альгинатты матрицаның еруінің біріктіруші агент ретінде болатын Са²⁺ ионының алмасу нәтижесінде декстранның босауына әсері белгілі орыналады. Декстранның молекулалық массасы 145000 болғанда босап шығу «қопарылыс» типі бойынша жүзеге асады.

Декстриннің минимальді босап шығуы жасанды қарын сөлінде pH=1.2 болғанда байқалады, pH=6.8 қарын сұйықтығында оның тез бөлінуі жүреді.

Осы нәтижелерге сай келесі қорытынды жасалады, альгинатты гельдерді макромолекулалық гельдерді пульсті босап шығару үшін үлкен жетістікпен пайдалануға болады.

 [32] жұмыста дәрілік заттардың бақыланатын босап шығушымен материал жасау үшін корбокси-n-пропилакриламид пен диметилакриламид [poly (CNPAAm – co — DMAAm)] сополимерімен қапталған кальций альгинатының модификацияланған гель – бөлшектері қолдаылады. Уақытпен бақыланатын дәрінің босап шығуы, альгинат молекуласының полигулурантты қатарында болатын Са²⁺ иондарының диссоциациясы есебінен өтеді. Nа²⁺ иондарының гель бөлшектерінің ішіне диффузиялануы гель – бөлшектің ішінде осмостық қысым тудырып, сополимерлік қабаттың бұзылуына әкеледі де, дәрінің босап шығуын тездетеді. Сонымен «қопарылыс» эффектісінің кешігу уақытта сополимер қабатының қалыңдығымен реттеледі.

 [33] жұмыста альгинатты гель бөлшектерінен парацетамольдық босап шығуына еру ортасы және гель түзілу жағдайларының әсері зерттеледі.

Са²⁺ немесе Zn²⁺ катиондарының концентрациялары 0,1; 0,34 және 0,7M. Алынатын массасы 60-70%; парацетамольды ұстау үшін соңғы шығым шамасы 75% жоғары. Бөлшектерден дәрінің босап шығуы үш ортада бақыланады: суда; пепсин жоқ имитрирленген қарын сөлінде; натрий цитратының үш орынбасқан 0,1% ерітіндісінде. Дәрінің толық және баяу 4 – 5 сағат ішінде босап шығуы суда жүреді. Гель бөлшектерді алу үшін қолданылған катиондардың бірдей молярлы концентрацияларында мырыш гель бөлшектері кальций бар бөлшектерге қарағанда дәріні баяу босатады. Альгинатты бөлшектерден толық босау ИЖЖ ортада 2 сағат ішінде жүретіндігі және оған катион типі де, не оның концентрациясы да әсер етпейді. Цитрат ерітіндісінде гель бөлшектерден парацетамол тез босап шығады да, тек 0,1М мырыш ерітіндісінен алынғаннан басқасы. Босап шығудың барлық профилдары жартылай – тіршілік периоды 25-73 минут болатын бірінші реттік кинетика бойынша сипатталады.

Қышқылдық жағдайда дәрілердің тез босап шығуы нәтижесінде суда салыстырмалы ерігіштігібар дәріні тасушы альгинатты бөлшектердің пролонгирленген босап шығу аймағында белгілі – бір оң әсердің болуының ықтималдығы төмен. 

Пролонгирлеуші ауру органды басушы қасиеті бар имплантанттор жасау үшін кальций альгинаттың гельді формалары ұсынылады. [34] Натрий ионы бар физиологиялық ерітінді, альгинатты гельге иммобилизацияланған жаңа ауырғанды басатын АВ – 101 жаңа препаратының босап шығу механизмі қарастырылады.босап шығу «қопарылыс» типі бойынша өтеді, оның ұзақтығы альгинат тізбегіндегі мануронаттың буындар құрамына тәуелді. Егер «кешігу» уақытында мануронатты блоктағы еркін диссоциация нәтжесінде иондардың натрий- кальций алмасуы жүреді, онда «қопарылыс» уақытында кальций альгинаты ыдырауы G – тың тез диссоциациясы есібінен жүреді. М – блок неғұрлым аз болса «кешігу» соғұрлымұзақ. Яғни, дәрінің босап шығуын  кальций альгинат геліндегі  М/ G блогының болуына пропорционал бақылауға болады.

Бақылаушы босап шығушы натрий диклафенакы бар полимерлік жүйе жасау үшін, глутаральдегидпен тігілген натрий альгинат  микробөлшектер қолданылады [35]. Натрий альгинаттың сфералық бөлшектерін натрий альгинатын спиртте тұндырып, одан кейін оны қышқылдық ортада глутаральдегидпен араластыру жолымен алады. Алынған бұл бөлшектерін тиімділігі ұсталу эффектілігінің пайызын есептеумен, бөлшектердің суда ісінуімен және босап шығу сипатталады. Ұсталу проценттік эффектілігі бөлшектің алу жағдайына байланысты 31-70 аралығында өзгеретіндігі анықталды.

 

1.4. Стоматологияда полимерлік ауырғанды басатын қабыршақтарды қолдану.

 

Ауырғанды басатын заттардың бақылаушылық босап шығу преспективті бағытының бірі оларды полимерлік биоүйлесімді жарғақтардың құрылымына енгізу болып табылады. Препараттың неғұрлым жақсы ауырғанды басатын әсеріне жету үшін, көпшілік жағдайда препарат жарақатқа ұзақ уақыт бойы әсер ету керек те ауырғанды басатын әсердің пролонгациясын қамтамасыз ету керек. Оның жаңа дәрілік формалары медицинада кілегейлі – қабықша бетке аппликация жолымен қолданатын емдегіш жарғақтар болып табылады [36 — 38].

Дәрілік жарғақтар өзінің физика – химиялық табиғаты жағынан қатты полимер тасымалдаушыдағы дәрілік заттардың ерітінділері немесе суспензяилары. Ағзаның сұйық ортасымен жанасқанда біртіндеп ерітіндіге көшуге қаблетті биоүйлесімділігі бар полимерлік негіздерді қолдану үлкен жетістікке жететін нәтижелер берді. Еру таза физикалық (биоерігіш дәрілік жарғақтар) немесе полимерлік негіздердің деструкциясы есебінен жүруі мүмкін (биодекструленуші дәрілік жарғақтар).

Дәрілік жарғақтардың негізгі жетістігі полимерлік матрицаның химиялық табиғаты мен макромолекулалық құрылымын реттеу арқылы дәрілік препараттың бағдарланған жолмен берілу мүмкіндігі болып табылады. Әртүрлі әдістерді пайдалана отырып, матрицаның физика – химиялық қасиеттерін және соған сәйкес онымен байланысты дәрілік заттардың босап шығу генетикасын кең көлемде өзгертуге болады.

Полимерлік емдеуші жарғақтардың переспективті қолдану облысы стоматология болып табылады. Тістің ауыруын басу үшін, жергілікті анестетик ауыз қуысына ұзақ уақыт бойы түсіп тұруы қажет. Бұл мақсатта ең қиындысы ауруды басатын емдегіш жарғақ түріндегі дәрілік формалар болып табылады. Бұл жұмыста олардың стоматологияда қолданылуы қысқаша қарастырылады.

Олешко Л.Н. авторларымен бірге [39 — 40] құрамында тримекаин бар хирургиялық стоматологияда қолданылуға арналған биоерігіш жансыздандырушы жарғақтардың құрамын және алу технолгиясын жасайды. Шығу тегі табиғи және жасанды жарғақ түзушілер мен пластификаторлар қатынасы әртүрлі болатын жарғақты композициялардың биофармацевтікзерттеулері жүргізілген, натрий альгинаты мен поливинил сприті полиглюкин, декстран, целлюлоза эфирлерінің негізінде жасалған тасымалдаушының оптимальды құрамы анықталады. Жарғақттарды массаны суара отырып 45⁰С температурада 6 сағат бойы кептіру әдісімен алады. Жоғары пролонгирлеуші әсері және жарғақтан дәрілік заттардың өте жақсы фармацевтік сіңімділікті Na – КМЦ және натрий альгинатасы негізіндегі композициясы қамтамасыз ететіндігі анықталды. Жарғақтың клиникалық апробациясы ерін, тіл, жақ, қатты және жұмсақ таңдай сілекейлі қабықшалардың терең және жай жарақаттарына және уранопластика операцияларынан кейінгі емдеуге қолданыды 110 пациентке жүргізеді.

Полимерлік жарғақтарды қолдану традициялық әдістермен салыстырғанда емдеу уақытын 2 есе қысқартатындығы анықталды. Жарғақтың қолдану ыңғайлығы әсерінің полонгирлігі, дезировка дәлдігі, сақтауға тұрақтылығы олардың хирургиялық стоматологияда қолдану тиімділігін көрсетеді.

Алмалы-салмалы стоматологиялық протездерді пайдаланғанда ауыз қуысындағы сілекей қабықшаларында патологиялық реакциялар байқалады да, кейбір де ауру сезіледі. Ол сезімді жою мақсатында Вольф Л.А. авторлармен [41] авторлармен бірге базалық протез бетіне негізі құрамында тримекаин бар акрилдік сополимері болып келетін жарғақты қабатты ұсынады. Жарғақты қабат протездің ішкі бөлігіне де буферлік қорғаныш рөлін атқарады.

Хирургиялық стоматологияда әртүрлі металдар мен олардың құймаларын пайдалану материалдардың беткі қабатына емдеуші әсері бар қорғаныш қаптама қажеттігін көрсетіп отыр. Металдық импланттанттарға жансыздандыру және антибактериалдық қасиет беру үшін К.А. Макаров және М.З.Штейнгарт олардың бетіне  тримекаин бензакаин және новокаинның микробқа қарсы және жергілікті – анестезициалық препараттарының электро-химиялық иммобилизациясын жүргізеді. Катодтық поляризация кезінде металдық импланттант бор қышқылы мен поливинил спиртімен ерімейтін комплексі түзіоу нәтижесінде өз құрамында дәрілік заттар бар жарғақтар түзіледі. Жарғақтың анестезациялау қасиетін зерттеген кезде концентрациясы сондай анестетик ерітіндісі сіңірілген медициналық мақтаны қолдану мен салыстырғанда жарғақты пайдалануда анестезия 2-3 есе тезірек болатыны анықталады. Анестезирлеуші және микробқа қарсы қасиеттері бар модификацияланған жарғақты қаптамалар бар металдық импланттанттар ұзақ уақыт бойы тұрақты жансыздандыратын әсерлі қамтамасыз етеді.

  Полимерлік жансыздандыратын жарғақтарға  буккальдық дәрілік формаларды дайындауда ерекше маңыз аударады. Бұндай жарғақтар ауыз қуысының кілегейіне енгізгенде жансызданатын  препараттары жайлап бөліп шығарып, ұзақ уақыт анестезияны қамтамасыз етеді.  Li Wan Po A. және Mhando I.R. [43] желатин негізінде лигнокаинды пролонгирленген босататын буккальды жарғақтарды жасайды. Жарғақтан анестетиктің босап шығуына полимерлік композиция құрамы, желатин қасиеті және оны ерігіштігінің әсері зерттелінді. Шығымы 37⁰С – температурада ерігіштік жылдамдығынан, ал 25⁰С – диффузия жылдамдығынан реттелетіні анықталды. Желатинді формальдегидпен өңдегенде алынған торлы полимер лигноканнің диффузиялық босауын қамтамасыз етеді де емдік мақсатта қолданылады.

Ishuda V. және авторлар тобы [44] тістің ауруын жою үшін құрамында лидокаин оксипропилцеллюлоза мен карбопол негізінде букальды жарғақтар жүйесін жасайды. In vitro жағдайындағы буккальды жарғақтан анестетикалық босауына препарат жүктемесі мен полимерлер компоненттерінің  құрамының әсері көрсетілген. In vitvo жағдайындағы буккальды формадан лидокаин адсорбциясы алғашқы сағатта 30% одан әрі 4 сағат ішінде біртіндеп 10% артады.

Сundemann S. авторлармен бірге [45] Scоpacril негізіндегі полиакрилдік жарғақтар 8 жергілікті анестетиктер иммобилизациясы үшін матрица ретінде ұсынылады. Олар: бензокаин және цинхокаин гидрохлоридтері, оксибупрокаин, пропикаин, тетракаин, прокаин, хлорпрокаин және лидокаин. Жарғақтардың диэлектрлік параметрлері және анестетиктердің диффузиялық  коэффициенттері анықталады. Бір кластың дәрілік заттарының босап шығу параметрлерін есептеу және бағалау үшін диэлектрлік сипаттамаларды пайдалану мүмкіндігі туралы қорытынды жасалды.

Жапон авторларымен [46-47] лидокаинннің буккальды дәрілік формалары ретінде гидроксипропилцеллюлоза немесе гидроксипропилметилцеллюлоза фталаты негізіндегі полимерлік жарғақтар ұсынылады.

Анестетикалық жарғақты жүйеден in vitvo жағдайында босап шығу кинетикасын зерттеу нәтижесінде, глицеризин қышқылын қосу лидокаиннің аморфты фазыларының түзілуімен байланысты диффузия жылдамдығының арттыратындығы анықталады. Лидокаиннің кілегей қабатқа өтуі белгілі дәрежеде препараттың иондану  дәрежесіне тәуеді екені көрсетілген.

Жарғақты формадан иондалған лидокаиннің босау жылдамдығы мен анестетиктің кілегейлі қабатқа өту жылдамдығының арасындағы сандық заңдылық анықталады.

 Сублингвальді қабылдау үшін қолданылатын лидокаин және новакаиннің терапиялық әсерін пролонгирлеу үшін, оларды суда ермейтін (полиэтилен, поливинилхлорид, найлон, этилцеллюлоза) және табиғи смола, полиакрилқышқылы немесе эфирлерінен жасалған жарғақтар арасына салу ұсынылды [48]. Осы мақсат үшін жергелікті анестетік пен суда еритін қабатттан тұратын және суда еритін целлюлоза туындылары мен аралық қабатында жоғарғы май қышқылдары бар негізден жасалған үш қабатты жарғақты пайдалануға болады [49]. Кілегей ұлпаға аппликациялау үшін поливинилпирролидон (массасы бойынша 7-15%), жергілекті анестетік, биоадгезиялық қабат сонымен қатар еріткіш пен пластификатор бар ұсақ саңырауқұлақты көп қабатты пластинадан туратын биоадгезиялық композициясы патентелген [50].

Радиациялық терапия кезінде ауырсыну синдромдарын жою мақсатында Oguchi M. авторлармен бірге [51] құрамында антибиотектермен анестетиктер бар гидроксилпропилцеллюлоза негізінде адгезиялық суда ерігіш полимерлі жарғақтар ұсынылады.Жарғақтарды алу үшін 600мг полимерді этил спиртінде ерітіп, тетракаин, офлоксацин, миконазол, гуаиазалин және триацетин  ерітінділерін қосып, ерітіндіні кептіргенде диаметрі 7,5см және қалыңдығы 0,2 мм диск түрінде жарғақтар алынады. Алынған жарғақтар ауыз қуысының клегейіне  адгезиялығы жоғары.Ауыз қуысының карциономы бойынша радиотерапияға ұшыраған 25 пациентке клиникалық зерттеу жүргізіледі. Анестетик және антибиотиктері бар полимерлік адгезияланушы жарғақтардың аурудың ұзақтығын және интенсивтігін төмендететіндігі, екінші реттік ұсақ саңырау құлақтың және бактериялдық инфекцияның дамуын жоятындығы,тамақтануға кедергі жасамайтындығы, қажетсіз қосымша реакцияларды тудырмайтындығы анықталды.

Болдырев Д.Ю. авторлармен бірге [52, 53] «in vitro» жағдайында поливинилспирттік жарғақтан босау процесіне әр түрлі факторлардың  әсерін зерттейді. Алынған нәтижелер монолитті жарғақтар жүйесінен новокоиннің босау процесінде лимиттеуші ролді матрицадағы  терапевтік агенттің диффузиясы атқаратынын дәлелдейді.

Бейсебеков М.К., Токтабаева А.К.  авторлармен бірге [54] жаңа жергілікті анестетик рихлокаин поливинил спиртінің гелдері мен жарғақтарына композициялық иммобилизациясын жүргізеді.  Рихлокаин комплексондары полимермен сутектік және гидрофобтық әрекеттесу нәтижесінде тұрақтанатыны көрсетілген. Медико-биологиялық және клиникалық зертеулермен алынған материалдардың стоматологиялық практикадағы қолданылу эффектілігі анықталады [55].

Қарастырылған қысқаша әдебиеттік шолу пролонгирленген анестезиялық қасиеті бар әр түрлі жарғақты дәрілік формалардың стоматологиялық практикада қолданылу болашағы  көрсетіледі.

 

2. ТӘЖІРИБЕЛІК БӨЛІМ

 

2.1 Зерттеу  нысандары

 

Суда еритін желатин, Gelatin water soluble, қосымша тазалаудан өтпеген, “Aldrich” (АҚШ) өндірілген, шошқа терісінен алынған фибрлі ақуыздың денатурлинген колаген (From swine skin) болып келеді.

Агар-арар (Agar-Agar), қосымша тазалаудан өтпеген, “Serva” (АҚШ) өндірісінде өндірілген, теңіз балдырларының полисахарид қоспасы.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Альгинат қышқылы ( ArK), Alginic Acid, натрий тұзы ретінде қолданылатын (Sodium salt from Macrocystic pyrifera), орташа тұтқырлықты,қосымша тазалаудан өтпеген,  “Serva” ( АҚШ) өндірісінде өндірілген. 

Поливипил спирті (ПВС), қосымша тазалаудан өтпеген, “Aldrich”  (АҚШ) фирмасының, молекулалық массасы 70 000.

 

Кальций хлориді СаСl2  ГОСТ 4460-77  бойынша гранулденген  «Реахим» фирмасымен өндірілген.

 

 

Дәрілік заттар

Новокаин – пара-бензой қышқылының диэтил эфирінің гидрохлориді, анестизирлеуші препарат, тазалық дәрежесі фармацевтикалық болатын түрі алынды.

Рифампицин -3-(4-метил-1 пиперазинил-иминометил) — рифампицин – дәрілік препарат, көп спектрлік әсері бар жартылай синтетикалық антибиотик, тазалық дәрежесі фармацевтикалық, «Мосмедпрепараты» (Ресей) фирмасында шығарылған.

 

 

2.2. Зерттеу нысанда

 

2.2.1 Полимерлі гельдерді алу

Желатина,агар-агар және дәрілік заттар қатысындағы ерітінділерінен гельдер алынады. Ол үшін өлшенген полимерді химиялық стақанға аударамыз, оның үстіне дистилденген су құйып, стақанға механикалық араластырғышты саламыз. Еруді 70-80⁰C температурада, тұрақты араластыруда 30-40 мин ішінде жүреді. Алынған түссіз ерітіндінің үстіне дәрілік зат ерітіндісін құйып, араластырып, Петри ыдысына ауыстырып тоңазытқышқа гель түзгенше қоямыз. Препараттың босап шығу кинетикасын зерттеу үшін алынған әртүрлі концентрлі дәрілік заты бар  гельдің әртүрлі  диаметрлерін кесіп аламыз.

 

2.2.2. Альгинатты  микробөлшектерді алу.

Фильтрленген натрий альгинатының дистилденген сулы 2%-ерітіндісіне (20 мл ) дәрілік зат ерітіндісін құйып, тамшытүсу жылдамдығы 1,0 мл/мин болатын, 0,1 М кальций хлор ерітіндісіне ( 100 мл)  шприцпен тамшылаймыз.

Алынған микробөлшектерді кальций хлорид ерітіндісінде 24 сағ өңдеп, дистилденген сумен (100 мл) және физиологиялық ерітіндімен (100 мл)   шайылды. 5 микробөлшектің орташа диаметрі 1,0+0,05мм болады. Енді микробөлшектерді екіге бөлеміз. Микробөлшектің бір бөлігін тоңазытқышта, ал екінші бөлігін 303,15 К және  323,15 К температурада кептіреміз.

 

2.2.3. Полимерлі дәрілік қабыршақтарды алу

Полимерлі дәрілік қабыршақтарды сол полимерлі және дәрілік заттар ерітіндісінен судың ұшып кету арқылы алынады. Ерітіндіні шыны ыдысқа құйып, горизонтальды орналасқан және бөлме температурасында тұрақты массаға жеткенше  боксте кептіреміз.  Әртүрлі концентрлі дәрілік заты бар кептірілген қабыршақты әртүрлі диаметрде қиып аламыз.

 

2.3.Дәрілік формаларды зерттеу әдістері

 

2.3.1.Гельдің ісіну дәрежесін зерттеу

    Ісіну дәрежесін гельдің массасының өзгеруі арқылы  есептейміз :

α=( mt –m0 / m0 )*100%

α – гельдің ісіну дәрежесі

m0 – гельдің кептірілген массасы, г

mt – t уақыт мезетіндегі ісінген гельдің массасы, г

 

2.3.2 Полимерлі дәрілік формалардан препараттың босап шығу кинетикасы

Дәрілік заттың полимерлі гельден, микробөлшектен және қабыршақтан босап шығуын зерттеу үшін, оны бөлме температурасында 20 мл дистилденген суға, физиологиялық ерітіндіге немесе Рингер-Локка ерітіндісіне орналастырамыз. Әртүрлі препарат үшін характерлі максимум жұтылуында УФ-спектроскопия арқылы босап шығуы зерттелінеді. Магнитті араластырғыш арқылы босап шығу жылдамдығын тұрақты (100 об/мин ) ұстап тұрамыз. Белгілі уақыт аралығы өткеннен кейін УФ-спектроскопия арқылы дәрілік заттың босап шығуы анықталды.

 

2.3.3 УФ-спектрлік зерттеу

Дәрілік заттың сулы ерітіндісін “Jasco UV/VIS 7580” (Жапония) спектрофотометрінде қалындығы 10 мм кварцты кюкетада анықтады. УФ-спектрінде препараттың полимерлі дәрілік формадан шығуы зерттелінді. Ол үшін әр дәрілік затқа сай жұтылу максимумының өзгеруін анықтап, белгілі уақыт аралығында толқын ұзындығы өлшеніп отырады. Шыққан дәрілік заттың концентрациясын оптикалық тығыздық пен концентрация арасындағы тұрғызылған калибрлік график арқылы анықтаймыз. График құру үшін дәрілік заттың өзіне тән жұтылу максимумында УФ-спектрін жазылды (1-4 сурет) .

 

 

2.3.4 ИК-спектроскопиялық зерттеу

«NICOLET 5700 FT-IR» cпектрофотометрінде Фурье 4000-400 1/см облысында ИК-спектрінде дәрілік затпен және полимерді қарадық. Үлгіні KBr таблеткасы ретінде дайындады.

1-Сурет. Новокаиннің УФ-спектрі

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2- Сурет. Новокаиннің оптикалық тығыздығының (D) концентрацияға (C, х*10^-5г) тәуелділігі.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3-Сурет. Рифампициннің УФ-спектрі.

	D

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4-Сурет. Оптикалық тығыздықтың (D) рифампициннің концентрацисына (C, х*10^-5г) тәуелділігі.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3 НӘТИЖЕЛЕР ИЕН ОЛАРДЫ ТАЛҚЫЛАУ

 

3.1. Желатин және агар – агар гельдері негізіндегі полимерлі материалдар.

 

Әртүрлі физиологиялық белсенді заттарды иммобилизациялау үшін матрица ретінде салыстырмалы төмен концентрацияларда гель түзуге қабілетті желатин және агар-агар негізіндегі биоүйлесімді табиғи өзіндік құрылым түзуші полимерлер кең қолданыс тапты. Мұндай гельдер тігілудің физикалық табиғатына ие, себебі гель түзілу тігуші агенттің қолданылуынсыз  молекулярішілік сутектік байланыстар және гидрофобты әрекеттесулер есебінен жүреді.

Желатин изоэлектірлік нүктесі шамасыман рН=4,8 болатын карбоксил және амин функционалды топтарынан тұратын табиғи полиамфолит. 1-кестеде желатиннің амин қышқылдық құрамы келтірілген.

 

 1 кесте. Ақуыздағы желатиннің г/100г амин қышқылдық құрамы.

Амин қышқылының формасы	Құрамы
Аланин	9,3
Глицин	26,9
Валин	33
Лейцин	3,4
Изолейцин	1,8
Пролин	14,8
Фенилаланин	2,55
Тирозин	1,0
Триптофан	0
Серин	3,18
Треонин	2,2
Цистин	0
Цистеин	0
Метионин	0,9
Аргинин	8,55
Гистидин	0,73
Лизин	4,6
Глутамин қышқылы	11,2
Оксипролин	14,5
Оксилизин	1,2
Аспаргин қышқылы	6,7

 

Осы жұмыста желатин және агар-агар гельдерінде новокаин және рифампицинді иммобилизациялау жағдайлары, сонымен бірге полимерлі матрицадан дәрілік препараттардың босап шығу кинетикасы зерттелді. Катиондар түріндегі дәрілік заттардың молекулалары желатин гелінің полимерлік тізбегімен электростатикалық байланысуға қабілетті. Иондық күштермен қатар байланысуға сутектік байланыстар және гидрофобты әрекеттесулер қатысады.

Пролонгациялық дәрілік формаларды жасау кезінде ағзаға дәрілік заттың босап шығу динамикасын анықтайтын торлы полимердің препаратының десорбциясының кинетикасы маңызды болып табылады. 5 және 6 суреттерде желатин негізіндегі полимерлік гельдерден   новокаин және рифампициннің босап шығуы бойынша мәліметтер келтірілген. Барлық жағдайларда пролонгация эффектісін растайтын препараттардың ұзақ шығуы байқалатыны анықталады. Максималды шығым 6-8 сағат бойында жүреді. Кинетикалық қисықтардың сипаттамасы босап шығудың диффузиялық сипатын, яғни препараттардың шығымы бірніші ретті кинетикаға сәйкес жүретінін растайды. 2-3 кестелерде желатин негізндегі полимерлік жүйелерден  новокаин және рифампициннің босап шығуының негізгі сипаттамалары жинақталған.

 

2  кесте – Желатин гелінен   новокаиннің босап шығу параметрлері.

Жүктеме, мг/г	Ісіну дәрежесі, %	Шығу уақыты, 50%, сағ	Макс.шығу уақыты, сағ	Макс.шығым, %
50	156	2,8	6,5	96
75	138	2,4	7,0	94
100	122	2,2	8,0	92

 

3  кесте – Желатин гелінен  рифампициннің босап шығу параметрлері.

Жүктеме, мг/г	Ісіну дәрежесі, %	Шығу уақыты, 50%, сағ	Макс.шығу уақыты, сағ	Макс.шығым, %
50	152	2,9	6,0	95
75	136	2,6	7,0	94
100	120	2,0	7,5	90

 

Агар-агар гелінен препараттардың босап шығуының ұқсас мысалдары 7-8 – сутертерде келтірілген және 4-5 – кестелерде жинақталған. Новокаин және рифампициннің максималды шығымы 4-5 сағат бойы жүретіні көрсетілген. Желатин гельдерінен салыстырғанда препараттардың босап шығуы жылдамырақ жүреді. Кинетикалық қисықтардың сипаттамаса да босап шығудың диффузиялық сипатын растайды.

 

 

 

4  кесте – Агар – агар гелінен новокаиннің босап шығу параметрлері.

Жүктеме, мг/г	Ісіну дәрежесі, %	Шығу уақыты, 50%, сағ	Макс.шығу уақыты, сағ	Макс.шығым,  %
50	144	1,8	4,5	92
75	126	1,5	4,0	96
100	112	1,2	4,0	94

 

5 кесте – Агар – агар гелінен рифампициннің босап шығу параметрлері.

Жүктеме, мг/г	Ісіну дәрежесі, %	Шығу уақыты, 50%, сағ	Макс.шығу уақыты, сағ	Макс.шығым,  %
50	142	2,0	4,5	92
75	124	1,6	5,0	90
100	110	1,4	5,0	88

 

Қолданылған желатин және агар-агар табиғи гельдерінің құрамында карбоксилді және анион сипаттағы сульфотоптар бар. Сондықтан гель фазасында новокаин немесе рифампициннің катионының әрекеттесуі электростатикалық байланысу механизмі бойынша жүреді. Иондық күштермен  қатар полимерлі тізбекпен препараттардың комплекс түзу механизміне сутекті байланыстар және гидрофобты әрекеттесулер қатысады.

Осылай, алынған мәліметтер  новокаин және рифампициннің босап шығуы диффузиялық механизммен өтетін емдік жүйелер жасау үшін матрица ретінде желатин және агар-агар негізндегі гельдерді қолдану мүмкіндігін растайды.

 

5 сурет – Препараттың әртүрлі жүктемесіндегі желатина гельдерінен новокаин босап шығуы: 50 мг/1 г(1), 75 мг/1 г(2), 100 мг/1 г(3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6 Сурет – Препарттың әртүрлі жүктемесіндегі желатина гелінен рифампициннің босап шығуы: 50 мг/1 г(1), 75 мг/1 г(2), 100 мг/1 г(3)

 

 

 

7 Сурет – Препараттың әртүрлі жүктемесіндегі агар-агар гельдерінен новокаиннің босап шығуы: 50 мг/1 г(1), 75 мг/1 г(2), 100 мг/1 г(3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 Сурет – Препараттың әртүрлі жүктемесіндегі агар-агар гельдерінен рифампициннің босап шығуы: 50 мг/1 г(1), 75 мг/1 г(2), 100 мг/1 г(3)

 

3.2. Кальций альгинаты негізіндегі дәрілік заттардан тұратын полимерлі микробөлшектер.

 

Фармацевтикалық тәжірибеде микробөлшектер түріндегі дәрілік формалар кең таралуға ие болды. “Микробөлшек” (микросфера, микрокапсула) термині астарынан диаметрі бірден бірнеше жүздеген микрометрмен өлшенетін микроскопиялық өлшемді үлдір сыйымдылықты түсінеді. Мұндай микробөлшекке салынған дәрілік зат оның қабырғаларымен сыртқы әсерлерден сақталған, және бұл олардың қабырға материалынан оның қалдығынан және басқа да сипаттамаларынан өте отырып босап шығу жылдамдығын нақты бақылауға мүмкіндік береді. Микробөлшкетер көмегімен төзімсіз препараттар тұрақтандырылады, ащы және құстыратын дәрілердің дәмі бүркемеленеді және ағзаның қажетті бөлігінде олардың ұзақ бөлініп шығуын қамтамасыз етеді.

Фармацевтикада микробөлшектерді қолданудың маңызды облысы дәрілік заттардың терапевтік әсер ету уақытын ұзартуды, сонымен бірге ағзада оның концентрациясының максималды деңгейін төмендетуді қамтамасыз ететін дәрілік формаларды жасау болып табылады. Осылай препараттарды қабылдау саны қысқарады және олардың тканьді тітіркендіру әсері жойылады. Сонымен қатар микробөлшектерді қолдану мүше – нысанаға немесе тіпті жасушаға тікелей дәрілік заттардың ұзақ және үздіксіз жеткізілуін қамтамасыз етуге мүмкіндік береді. Микробөлшектерді дайындау үшін  материалдар ретінде әртүрлі синтетикалық және табиғи полимерлер  кеңінен қолданылады.

Табиғи полисахаридтер ішінде микробөлшектер алу үшін қызығушылықты альгин қышқылының тұздары негізіндегі гельдер туғызады. Теңіз балдырларының ламинарий түрінен алынатын бұл полимер пиранозды формада болатын және 1,4-гликозидті байланыстармен сызықты тізбекке байланысқан  D-маннурон және L-гулурон қышқылдарының буындарынан тұрады. Екі валенттік катиондар қатысында альгин қышқылы катион қатысында гулурон қышқылының блогтарынан құралған гельдер түзеді. Кальций альгинаты үшін ассоциация зонасы «жұмыртқа қорабы» типті молекулярүсті құрылымға ие екені дәлелденді, мұндағы әрбір катион  L-гулиронаттың төрт қалдығының 10 оттегі атомымен үйлеседі. Альгинат гелінің берік құрылымы және кеуектердің үлкен өлшемдері әртүрлі физиологиялық белсенді заттардың, ақуыздардың, ферменттердің және жасушалардың көп мөлшерін жеңіл иммобилизациялауға мүмкіндік береді.

Дипломдық жұмыстың осы бөлімінде новокаин және рифампициннің кальций альгинаты негізіндегі микробөлшек түріндегі дәрілік формаларын жасау бойынша зерттеу нәтижелері келтірілген.

Кальций альгинтының  микробөлшектерін келесі әдіспен алды. Альгин қышқылының натрий тұзын дистелденген суда қыздыру кезінде ерітті, салқындатылған ерітіндіге араластыра отырып дәрілік заттардың есептелген мөлшерін қосты және жақсылап араластырды. Нәтижесінде бүкіл көлем бойынша дәрілік зат таралған тұтқыр  түссіз ерітінді алынды. Натрий альгинатының алынған ерітіндісіне тұрақты ауа қысымы астында шприц арқылы кальций хлориді ерітіндісі тамызылды. Кальций альгинатының түзілген микробөлшектерін дистелденген сумен жуып, тұрақты массаға дейін келтіреді. Альгинат кальций иондары қатысында өзіндік созыңқы ұяшық формада болатыны көрсетілді. Мұнда әрбір ұяшық «қораптағы жұмыртқаны»   еске түсіреді, конформациялы хератталған бүындарды түзе кальций иондарына оттегі атомдарының нақты бағдарына ие болады. Кальций альгинатының гельдері түзілген кездегі гулурон қышқылының блоктарымен кальций ионының координациялық сызбасы 9-суретте келтірілген.

10-суретте кальций  альгинатының кептірілген микробөлшектерінің  сканирлеуші электрондық микроскопиясының фотографиясы көрсетілген. Суреттен көрініп тұрғандай микробөлшек диаметрі 700-800мкм кеуекті беті дұрыс сфералық формаға ие.

Альгинаттық микробөлшектердің кептіру режимінің микросферлардан жергілікті анестетиктердің босап шығу динамикасына әсері зерттелген.     Новокаин және рифампицин үшін сынақтар нәтижелері 11, 12 – суреттерде көрсетілген. Препараттардың ең үлкен шығу жылдамдығы алынғаннан кейін тікелей сыналған, ісінген үлгілер үшін байқалатыны анықталады. Осылай, ісінген микробөлшектерден  50% новокаин шығымы 30 — 35 минутта байқалса, препараттың осындай  мөлшері 20⁰С-та кептірілген үлгілер үшін дәрінің жартысының шығуы 70-75 минутта байқалады. Альгинат микробөлшектерінен анестетик және антибиотиктің 90-95%-ға толық шығуы 80-100 минутта байқалады.

      Әдеби мәліметтерден белгілі болғандай, альгинат гельдері түзілген кезде негізгі рөлді гулурон қышқылының белоктары атқарады, мұнда кальйийдың әр катионы L-гулуронның 4 қалдығының 10 оттегі атомымен үйлеседі. Осы кезде «жұмыртқа қорабы» типті полимерлі тізбектің молекулярүсті құрылымы түзіледі. Осы уақытта альгинаттағы маннурон қышқылының бос буындары электростатикалық күштер есебінен, бұрын соңды натрий альгинаты және казкаин ерітінділері үшін көрсетілгендей, дәрілік препараттың катионымен әрекеттесуге қабілетті қалыптасқан альгинат гелінде препарат молекулаларының бір бөлігі бос күйінде, ал енді бір бөлігі полисахарид тізбегі маннуронатының белоктарымен байланысқан күйде болады. Альгинат құрамын өзгерту жолымен қалыптасқан микробөлшектерден жансыздандыратын агенттердің босап шығуының бақылаулы жылдамдығына жетуге болады.

Осылай, алынған мәліметтер жергілікті анестетик новокаин және антибиотик рифампициннің бақылаулы бөліну жылдамдығы бар дәрілік формаларын жасау үшін кальций альгинаты микробөлшектерін қолдану мүмкіндігін растайды.

 

9-сурет. Кальций альгинатының микробөлшегінің түзілуіндегі гулурон қышқылының блогымен кальций ионының координациялануы.

 

 

 

 

10-сурет. 0.1М СаCl₂ ерітіндісінен алынған альгинат микробөлшнгінің СЭМ фотографиясы көрсетілген. 

11-сурет. Альгинат микробөлшегінен новокаиннің босап шығуы: ісінген (1), кептірілген 20^о (2), 50^о (3)

 

 

 

12– Сурет. Альгинатты микробөлшектерінен рифампициннің босап шығуы: ісінген (1), кептірілген 20^о (2), 50^о (3)      

 

3.3 Полимерлі дәрілік қабыршақтар

 

Дәрілік формалар технологиясы обылысының маңызды жетістіктерінің бірі биоүйлесімді полимерлер негізінде дәрілік үлдірлер жасау болып табылады. Олар офтальмология, стоматология, кардиологияда, сонымен бірге жаралар мен күйіктерді емдеу үшін кең қолданыс тапты. Дәрілік үлдірлерді полимерлік тасымалдағышты және  дәрілік затты жалпы еріткіште еріту  жолымен алады. Алынған ерітіндіні қалыпқа құйып қыздырады және еріткіште буландыру арқылы үлдірді қалыптастырады. Алынған үлдірді қажетті өлшемді үлгілерге кеседі. Мұндай технологиялық сызба қарапайым, және тағы бір артықшылығы дәрілік заттардың ең кең гаммасын қолдану мүмкіндігі болып табылады. Қабыршақты  дәрілік формаларды дайындау үшін материалдар ретінде әртүрлі синтетикалық және табиғи полимер қолданылады.

Дипломдық жұмыста екі түрлі тасымалдығыш: поливенил спиртінің синтетикалық полимері және альгин қышқылының натрий тұзының табиғи полисахариді негізінде новокаин мен рифампициннің қабыршақ түріндегі дәрілік формасын жасау бойынша зерттеу нәтижелері келтірілген. Препараттардың бақылаулы бөліну жылдамдығы бар дәрілік қабыршақ жасау препараттардың үлдірден бөлініп шығу механизмі туралы толық ақпарат алу керек. Осыған байланысты негізгі назар үлдірден рихлокаин мен лидокаиннің бөлініп шығу процесіне әртүрлі физико-химиялық факторлардың әсерін зерттеуге аударылған.

Емдік қабыршақты жасау үшін қолданылатын полимерлік материалдарға   медициналық сипаттағы бір қатар талаптар қойылады. Полимер биоүйлесімді, су немесе физиологиялық ерітіндіде ерігіш, ағзадан толығымен шығуға қабілетті және т.б. болуы керек. Мұндай қасиеттерге ие жоғары молекулалық қосылыстар арасында кең таралуды синтетикалық полимер-қаналмастырғыш поливенил спирті (ПВС) алды. Бұл полимер медицинада плазмаалмастырғыш және дезинтоксикатор, таблеткалар мен драже үшін қопсытқыш, жақпа майлардың негізгі, дәрілік заттардың әсерінің пролонгаторы ретінде қолданылады.

Молекулалық массасы 10000±20000 ПВС 3%-дық тұз ерітіндісі түрінде «Полидез» деген атпен шығарылады. Медициналық тәжірибеде перитонит, панкреатит, холецистит, бауыр зақымданғанда, күйіктерде және әртүрлі септикалық күйлерде дезинтоксикалық зат ретінде қолданылады.

Осы жұмыста ПВС негізінде новокаин мен рифампициннен тұратын дәрілік қабыршақтар синтезделіп алынды. Қалыңдығы және препараттар жүктемесі әртүрлі үлдірлер үлгілері жазық бетке полимер ерітіндісін құю және бөлме температурасында 2-3 тәулік бойы кептіру арқылы алынды.

ПВС-қабыршақтарынан новокаин мен рифампициннің физиологиялық ерітіндіге босап шығу динамикасы зерттелді. Алынған мәліметтер 13-14-суреттерде келтірілген. Жүйеден препараттардың босап шығуы үш негізгі сатыдан тұратыны анықталды: 1) ПВС үлдірімен су сорбциясы және оның ісінуі;2) полимерлі жүйе-қоршаған орта фаза шекарасында қабыршақтағы препараттың диффузиясы; 3) еріткіш көлеміне препараттың  диффузиясы.

Дәрілік препараттың ПВС-қабыршақтарынан ешқандай өзгеріске ұшырамай 6-7сағат барысында толығымен диффундирленетіні көрсетілді. Үлдір қалыңдығы артуымен препараттардың диффузиясы баяулайды. Осылай, егер қалыңдығы 0,5см жүйеден 50%-ды рифампицин 0,5 сағатта босап шықса, қалыңдығы 1,5мм қабыршақтарынан дәрінің осындай мөлшері 1,3 сағатта босап шығады.

қабыршақтан дәрілік заттардың әртүрлі мөлшері болған жағдайдағы новокаин мен рифампициннің босап шығу динамикасы зерттелді. Алныған мәліметтер 6- және 7-кестелерде жинақталған. Келтірілген мәліметтерден көрініп тұрғандай, полимерде препараттар концентрациясының 0,5-0,15 г/г аралығында өзгеруі препараттар шығымына еш әсер етпейді. Шығымның бастапқы сатысында есептелген ПВС-қабыршығы үшін диффузия коэффицентінің мәні барлық үш концентрация  үшін 7,5-8,3·10^-6 см²/с аралығында жатады. Бұл қабыршақтан дәрінің шығу жылдамдығына дәрілік заттардың жүктемесінің еш әсері болмайтынын растайды. Полимерлі қабыршақ жүйеден преараттардың босап шығуы процесінде лимиттеуші рөлді матрицадағы терапевтік агенттің диффузиясы атқарады. Бұл босап шығу жылдамдығы мен қабыршақ қалыңдығы арасындағы кері тәуелділікпен расталады.

 

6-кесте. ПВС-қабыршағынан новокаиннің босап шығу параметрі

Жүктеме, мг/л	Ісіну дәрежесі, %	Шығу уақыты 50%, cағ	Макс. шығу уақыты, сағ	Макс. шығым, %
50	88	2,2	6,5	96
10	74	2,7	7,0	93
150	68	3,5	6,5	92

 

7-кесте. ПВС-қабыршағынан рифампициннің босап шығу параметрі

Жүктеме, мг/л	Ісіну дәрежесі, %	Шығу уақыты 50%, cағ	Макс. шығу уақыты, сағ	Макс. шығым, %
50	82	2,4	6,0	95
10	76	3,1	7,5	92
150	62	3,6	8,0	94

 

Алынған мәліметтер анестетик новокаин және антибиотик рифампициннің қабыршақ дәрілік формаларын жасау үшін синтетикалық полимер поливенил спиртін қолдану мүмкіндігін растайды.

Қабыршақ дәрілік формаларды жасау үшін матрица ретінде табиғи полисахаридтер кең қолданылады. Бұл полимерлер физиологиялық инертті, гидрофобты, суда жақсы ерігіш, қол жетерлік және арзан. Формацевтикалық тәжірибеде альгин қышқылының натрий тұзы үлкен қолданыс тапты. Бұл полимер полиэлектролит, сулы ерітінділерде тұтқыр ерітінділер түзеді, қорғаныс коллоидтардың қасиеттеріне ие. Na-ArK көртеген дәрілік заттармен иондық байланыстар есебінен комплекс түзуге қабілеттілік көрсетеді.

Жұмыста новокаин мен рифампициннің әртүрлі дозалары бар Na-ArK негізіндегі дәрілік қабыршақтар алынды, қабыршақ жүйеден олардың босап шығу процесіне әртүрлі факторлардың әсері зерттелді. 15-, 16-суреттерде препараттардың жүктемесі және қабыршақтың қалыңдығына тәуелді қабыршақтан препараттардың шығу қисықтары келтірілген. Барлық жағдайларда дәрілердің ұзақ шығуы байқалатыны белгіленген. Барлық жағдайларда қабыршақ қалыңдығы артуымен препараттар диффузиясы төмендейтіні көрсетілген, бұл кезде дәрінің шығымы 80-90% болады. Бұл жағдайда электростатикалық күштер әсерінен полисахаридтердің карбоксилат-анионымен дәрілік заттардың катиондары әрекеттесуі мүмкін.

Кинетикалық қисықтардың профилі ДЗ-дың шығымы бірінші ретті кинетикаға сәйкес болатынын және матрицадағы терапевтік агенттің диффузиясымен бақыланатынын растайды. Дәрінің монолиттік жүйелерден еріген терапевтік агентпен шығу кинетикасын сипаттайтын Хигуши теңдеуіне сәйкес үлдірден шыққан ДЗ мөлшерінің уақыттың квадрат түбіріне тәуелділігі сызықты сипатта болады. Диффузия процесі Фик заңына бағынған кезде, яғни полимермен немесе қоршаған ортамен диффундирленген бөлшектер әрекеттеспеген кезде диффузия коэффиценті полимерлі матрицадағы төмен молекулярлы заттардың концентрациясына тәуелді болмайды.

 

8-кесте. Na-ArK-қабыршағынан новокаиннің босап шығу параметрі.

Жүктеме, мг/л	Ісіну дәрежесі, %	Шығу уақыты 50%, cағ	Макс.шығу уақыты, сағ	Макс. шығым, %
50	42	0,6	2,0	92
10	28	0,8	2,5	89
150	18	1,2	2,5	86

 

8-9 кестелерде Na-ArK негізіндегі қабыршақтан новокаин және рифампициннің босап шығуының негізгі параметрлері келтірілген. Қос зерттелген препараттарда шығымның сәйкес келетін сандық сипаттамалары болды, босап шығу механизмінің негізгі заңдылықтары жалпы диффузиялық сипатта болады.

 

9-кесте. Na-ArK-қабыршағынан рифампициннің босап шығу параметрі

Жүктеме, мг/л	Ісіну дәрежесі, %	Шығу уақыты 50%, cағ	Макс. шығу уақыты, сағ	Макс. шығым, %
50	36	0,6	2,5	88
10	22	1,2	2,5	84
150	16	1,5	3,0	82

 

Алынған нәтижелер новокаин және рифампициннің босап шығуының диффузиялық механизммен жүретін емдік қабыршақтар жасау үшін матрица ретінде Na-ArK қолдану мүмкіндігін растайды.

 

3.4 Медико – биологиялық сынақтар

 

Рифампициннің полимерлі формаларының медико-биологиялы сынақтары Қазақ ғылыми-зерттеу ветеринария МСХ институтының сотрудниктерімен бірге өткізілді.

Препараттың антимокробтық қасиетін зерттеу үшін Петри ыдысына 1 мл   (натрий хлоридінің физиологиялық ерітіндісі) 2 млн микроорганизмдерді агар ерітіндісіне жібереді. Сосын Петри ыдысынан және өзара арақашықтығы 2 см болатындай етіп рифампицин бар қабыршақты орналастырып, әрбір 20-30 мин  өткен сайын микробтың өсуін тоқтатқан зонасының радиусы зерттелінді. Результаттар 24, 48, 72 сағат аралығында 37⁰C температурада анықталды. Алынған мәліметтерді препараттың эталонымен салыстырылды.

 

 

 

3.4.1 Полимерлі дәрілік формаларды медико-биологиялық сынау

Новокаин және рифампициннің полимерлік формаларын медико-биологиялық сынау Қазақ ғылыми-зерттеу ветеринарлық институты МСХ РХ қызметкерлерімен бірлесе жүргізілді.

Новокаиннің дәрілік қабыршақ түріндегі полимерлік препараттары 1 мг/кг дозада анестетикалық активтілігінің болуын «Tail-flick» модемінің массасы 150-200г ақ егеуқұйрықтарға «эффектін басталу уақыты» (бастапқымен салыстырғанда ауру сезімталдығының табалдырығының 25%-ға жоғарлауы) және «анестезия ұзақтығы» (жансыздандыру эффектісінің жалпы ұзақтығы) көрсеткіштері бойынша сыналады. Бірінші тітіркену полимерлік препараттарды енгізгеннен кейін 5 минуттан соң іске асырды. Әрбір зерттелетін заттың анестетикалық активтілігі 6 жануарға сыналды. Зерттеу нәтижелері 10-кестеде келтірілген.

10-кесте мәліметтері ПВС негізіндегі новокаиннің полимерлік қабыршақтарының пролангациялық эффектін бар екендігін растайды. Полимерлік препараттарды қолданған кезде анестетикалық әсердің жалпы ұзақтығы 1,5 сағатты құрайды, бұл төмен молекулалық аналогторына қарағанда шамамен 3 есе асып түседі. Бұл кезде эффектін басталуы біраз уақытқа кешігумен сипатталады.

 

10-кесте. ПВС негізіндегі новокаиннің полимерлік қабыршақтарының анестетикалық активтілігі

Препарат шифрі	Эффектін басталу уақыты, мин	Анестезияның жалпы ұзақтығы, мин
Новокаин	5,0±2,0	35,2±6,8
Новокаин +ПВС	10,5±2,0	109,3±7,2

 

Рифампицин бар полимерлік қабыршақтарының пролонгациялық эффектісін бағалауды агарды диффузия  әдісімен антибактериялық активтілігін зерттеу жолымен жүргізілді. Алынған мәліметтер 11-кестеде берілген. Рифампицин бар қабыршақтар Staphylococcus aureus и Escherichia coli-ге қатысты айқын көрінген антимикробтық активтілікке ие.

 

11-кесте. E. coli және St. Аureus қатысты рифампицин бар қабыршақтарының антимикробтық активтілігі

Сынақ	Бактерияның өсуін тоқтату зонасы, 24 және 48 сағаттан кейін
	24	48
Escherichia coli	44	51
Staphylococcus aureus	29	37

 

Осылай медико-биологиялық сынақтардың нәтижелері мен алынған тәжірибелік мәліметтер жергілікті анестетик новокаин және антибиотик рифампициннің пролонгациялық дәрілік формаларын жасау үшін матрица ретінде желатин мен агар-агар гельдерін, кальций альгинаты негізінде микробөлшектерді, поливенил спирті мен натрий альгинаты негізіндегі қабыршақтарды қолдану мүмкіндігін растайды.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 13-Сурет. Препараттың әртүрлі жүктемесінде новокаиннің ПВС қабыршақтарынан босап шығуы: 50 мг (1), 100 мг (2), 150 мг/1 г ПВС (3)

 

 14-Сурет. Препараттың әртүрлі жүктемесіндегі ПВС қабыршақтарынан рифампициннің босап шығуы: 50 мг (1), 100 мг (2), 150 мг/1 г ПВС (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15-Сурет. Препараттың әртүрлі жүктемесіндегі новокаиннің Na-АгК қабыршағынан босап шығуы:  50 мг/1 г (1), 100 мг/1 г (2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ҚОРЫТЫНДЫ

 

1. Жергілікті анестезирлеуші препарат новокаин мен рифомпицин антибиотигін полимерлі тасымалдаушыға композициялық түрде иммобилиздеуінің систематикалық заңдылықтары зерттелді. Пролонгирленген емдік қасиеті бар дәрілік формалар алуға синтетикалық және табиғи полимерді қолдануға болады.
2. Желатин және агар-агар гельдеріне новокаин мен рифомпицинді композициялық имобилиздеу. Электростатикалық және гиброфобты қосылуына байланысты дәрілік препарат пен полимер арасында комплекс түзеді. Әр түрлі факторларға байланысты препараттың гельден босап шығуы зерттелді.                           
3. Кальций альгинатының негізінде микробөлшекті анестетик пен антибиотиктің жаңа дәрілік формалары алынды. Альгинатты микробөлшектердің оптималды алыну жолдарының физико-химиялық комплексі зерттелді. Препараттың босап шығуының  негізгі заңдылықтары анықталды. Босап шығу  процесінің лимитирлеуші сатысы препараттың полимерлі матрицадан диффузияланып шығуы.                                                                                                                            
4. Альгинат қышқылының натрий тұзы мен поливинил спирті негізінде новокаин мен рифомпициннің жаңа дәрілік формалары алынды. Препарат өлшемінің полимерлі қабыршақтан босап шығуына әсері анықталды. Қабыршақтың композициялық құрамын өзгерту арқылы препараттың диффузилық жылдамдығын реттеуге болатыны анықталды.
5. Новокаин мен рифомпициннің алынған дәрілік формаларының пролонгирлеуші эффектісі медико-биологиялық сынақтар нәтижесінде төмен молекулалы аналогтарымен қарағанда жоғары екені көрсетілді.

Сөйтіп, бұл жұмыста анестетик новокаин мен антибиотик рифампициннің пролонгирлеуші босап шығу қасиеті бар желатина және  агар-агара негізіндегі гельдер, кальций альгинаты негізіндегі микробөлшектер мен поливинил спирті мен натрий альгинатының қабыршақтарын матрица ретінде дәрілік формалар жасауға қолдануға болатыны көрсетілді. Алынған полимерлі препараттар ауру синдромын немесе микробты инфекцияны жоюға,яғни медицинаның әр түрлі практика саласында қолдануға болады. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ҚОЛДАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР

 

1 Платэ Н.А., Васильев А.В. Физиологически активные полимеры. – М.: Химия, 1986. — 296 с.

2 Жубанов Б.А., Батырбеков Е.О., Искаков Р.М. Полимерные материалы с лечебным действием.- Алматы: Комплекс, 2000. -220 с.

3 Коршак В.В., Штильман М.И. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений. — М.: Наука,1984. -262 с.

4 Drug Delivery Systems: Fundamentals and Techniques. Ed. by Johnson P. and Lioyd-Jones J.G.-Weinheim,NY: VCH; – Chichester: Ellis Horwood,1987.-282 p.

5 Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems. Ed. by Rosoff M. – Weinheim, NY: VCH Publ, 1989. -315 p.

6 Технология лекарственных форм. Бобылев Р.В., Грядунова Г.П., Иванова Л.А. и др. Под ред. Л.А.Ивановой. М.: Медицина. 1991. Т.2. С.227-228.

7 Новиков Ю.Т. Лекарственные желатиновые пленки (ЛЖП) с препаратами из лекарственного сырья как источник лечения ряда заболеваний // Матер. I респуб. научно-практ. конф. «Применение лекарственных пленок в практической медицине». Тюмень. 1999. – С.92.

8 Энциклопедия полимеров. М.: Сов. Энциклопедия. 1972. Т.1. С. 19.

9 Бейсебеков М.К., Токтабаева А.К.,    Абилов  Ж.А., Нурлибаев   А.К. Ахмедова Ш.С.  Исследование  свойств   желатиновых  и агар-агаровых гелей с рихлокаином // Фармацевтический бюллетень. – Алматы,2000. № 9.- С.33-35.

10 Токтабаева А.К., Бейсебеков М.К.,   Абилов  Ж.А., Кабдраисова А.Ж., Бурашева Г.Ш., Маденова П.С.  Исследование  высвобождения алхидина из желатиновых гелей // Фармацевтический бюллетень. – Алматы, 2000. № 8.- С.30-32.

11 Полимеры в фармации. Под ред. Тенцовой А.И., Алюшина М.Г. М.: Медицина. 1985. 256 с.

12 Жубанов Б.А., Мусабеков Н.К., Рухина Л.Б., Батырбеков Е.О. Применение карбоксиметилцеллюлозы и пектовой кислоты для пролонгирования действия клофелина // Изв. НАН РК. Сер. хим. – 1993. — № 1. – С. 61-65.

13 Вирник А.Д., Хомяков К.П., Скокова И.Ф., Декстран и его производные // Успехи химии -1975. – т.44. –С.1280-1307.

14 Аймухамедова Г.Б., Алиева Д.Э., Шелухина Н.П. Свойства и применение пектиновых сорбентов. – Фрунзе : Илим, 1984. – С. 7-15, 43-44.

15 Жубанов Б.А., Батырбеков Е.О., Рухина Л.Б., Искаков Р.М. и др. Иммобилизация изониазида на пектиновых веществах // Известия МН-АН РК. Сер. химич. – 1997. — № 2. – С. 14-18.

16 Кирш Ю.Э., Соколова Л.В. Поливинилпирролидон и лекарственные композиции на его основе // Химико-фармацевтический журнал.–1983.-№ 6.–С. 711-720.

17 Aleyamma A.J., Sharma Ch.P. Polyvinyl Alcohol as a biomaterial // Blood compatible materials and devices. Ed.by Sharma Ch.P.& Szycher M.-Technomic Publ.1991.-P.123-130.

18 Ушаков С.Н. Поливиниловый спирт и его производные. М.-Л: Из-во АН СССР. 1960. 256 с.

19 Макаров К.А., Кибардин С.А. Иммобилизованные биопрепараты в медицине. М.:Медицина 1980. 128 с.

20 Майчук Ю.Ф. Антибиотики в офтальмологии. М.:Медицина. 1973. 182 с.

21 Dumitriu S. Polysaccharides as Biomaterials, in Polymeric Biomaterials. Second Ed.  by S. Dimitriu, ed. Marcel Dekker, Inc., N.Y. 2002, P.1-51.

22 Tonnesen H.H., Karlsen J. Alginate in Drug Delivery System // Drug Dev. And Ind. Pharm.- 2002.- 28, №6.- C 621-630.

23  Sime W.J. Alginates, in Food Gels by P.Harris, ed. Elsevier, London, 1989, P. 53-79.

24 Smidsrod O. Molecular basis for some physical properties of alginate in gel state.// Faraday Discuss. Chem. Soc. 1974, 57, P.263-274.

25 Braccini I., Perez S. Molecular basis of Ca²⁺-Induced Gelation in Alginates and Pectins: The Egg-Box Model Revisited // Biomacromolecules. 2001.7.8.

26 Martinsen A., Skjak-Braek G., Smidsrod O., Alginates as Immobilized material // Biotechnology and Bioengeneering. 1989. Vol.33. P. 79-89.

27 Tanaka H., Matsumara M., Veliky I. Diffusion characteristics of substrates in Ca-alginate beads. // Biotechnology and bioengineering, 1984. Vol. XXVI. P. 053-058.

28 Thu B., Bruheim P., Espevik T., Smidsrød O., Soon-Shiong P. and Skjåk-Bræk G. Alginate polication microcapsules.//  Biomaterials.1996.17, P.1031-1040.

29 Amsden B,  Turner N, Diffusion characteristics of Са²⁺-alginate gel beads //  Biotechnol. Bioeng. 1999. 65. P.605-610.

30 Kikuchi A., OkanoT. Pulsatile drug release control using hydrogels.//   Advanced Drug Delivery Reviews. 2002. 54, P.53-57.

31 Kikuchi A.,  Kawabuchi M., Watanabe A., Sugihara M.,  Sakurai Y.,  Okano T. Effect of calcium-alginate gel dissolution on release of dextran with different molecular weight.// Journal of Controlled Release. 1999, 58, P.21-28.

32 Iskakov R., Kikuchi A.,  Okano T. Time-programmed release of dextran from calcium-alginate gel beads coated with carboxy-n-propylacrylamide copolymers.  Journal of Controlled Release., 2002, 80, P.57-68.

33 Aslasni P., Kennedy R. Effect of gel forming and solvent on paracetomol release from alginate gel beads.// Microencapsulation J. 1999.Vol. 13,№ 5. P. 601-614.

34 Iskakov R. , Batyrbekov E.O., Zhubanov B.A., FomichevaY., YuV.K., Proliev K.D. and  Berlin D.K. Immobilization of analgetic AB-101 into calcium alginate gels // Eurasian ChemТech Journal. 2002.4. P. 293-295.

35  Kulkarni A.R.,  Soppimath K.S., Aminabhavi T.M. Controlled release of diclofenac sodium from sodium alginate beads crosslinked with glutaraldehyde. // Pharmaceutica Acta Helvetiae. 1999. 74. P.29-36.

36 Батырбеков Е.О., Искаков Р.М., Ю В.К., Пралиев К.Д., Жубанов Б.А. Полимерные лекарственные формы местных анестетиков. Алматы: Принт-С, 2008. 163 с.

37 Бейсбеков М.К., Абилов Ж.Э. Дэрiлiк заттардын полимерлiк туындылары. Алматы:КазНУ.2004. 215 с.

38 Болдырев Д.Ю., Батырбеков Е.О., Кенжебаев А.М., Искаков Р.М., Ю В.К., Пралиев К.Д., Жубанов Б.А. Полимерные пленки и покрытия с пролонгированным анестезирующим действием // Химический журнал Казахстана. 2005. № 2. С.44-57.

39 Олешко Л.Н., Симановская Е.Ю., Князева И.Н., Барон В.Е., Зайцев С.Б. Исследование обезболивающих стоматологических пленок // Патофизиология и фармакология боли (экспериментальные и клинические аспекты). П/р. Г.Р.Крыжановского. М. 1993. С.173.

40 Олешко Л.Н., Голованенко А.Л., Кириллова Р.В., Блинова О.А., Одегова Т.Ф., Рюмина Т.Е. Выбор состава стоматологических пленок анестезирующего действия // Фармация. 1999.48, № 6, С. 30-32.

41 Вольф Л.А., Перзашкевич Л.М., Тер-Погосян Е.М. Применение анестетика в составе базисного материала // Изобретательство и рационализация в ортопедической стоматологии. Л., 1975. С.13-15.

42 Макаров К.А., Штейнгарт М.З. Сополимеры в стоматологии. М.:Медицина. 1982. С.146.

43 Li Wan Po A., Mhando J.R. Formulation of sustained-release products: dissolution and diffusion-controlled release from gelatin films // Int.Journ.Pharm. 1984. Vol. 20. No 1-2. P.87-98.

44 Ishuda V., Nambu N., Nagai T. Mucosal dosage form of lidocaine for toothache using hydroxypropyl cellulose and carbopol // Chem. And Pharm. Bull.- 1982.- Vol 30.-No 3.-P.980-984.

45 Gundermann S., Dittgen M., Jensch H.-P. Einflub der dielektrischen Eigenscaften auf die Arzneistoffdiffusion aus Polyacrylatulmen. // Pharmazie, 1987, 42, No 8, P.553-554

46 Okamoto H., Taguchi H., Iida K., Danjo K. Development of polymer film dosage forms of lidocaine for buccal administration. I. Penetration rate and release rate // Journal of Controlled Release.  2001. V.77. P.253-260.

47 Danjo K., Higuchi F., Otsuka A. Release of lidocaine from polymer dosage forms // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1995. V.43. P.1759-1763.

48 Заявка 61-93113 Япония. Препараты для полости рта пролонгированного действия / Ига К., Огава Я.; опубл .12.05.1986.

49 Пат.4511273 США. Mucous membrane-adhering film preparation and process for its preparation / Kizawa H., Kobayashi J., Ito A.; опубл. 14.05.85.

50 Пат 6562363 США. Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents / Matelee J., Houze D., Kanios D.; oпубл. 13.05.2003.

51 Oguchi M., Shikama N., Sasaki S., Gomi K., Katsuyama Y., Ohta Sh., Hori M., Takei K., Arakawa K., Sone S. Mucosa-Adhesive. Water-Soluble Polymer Film for Treatment of Acute Radiation-Induced Oral Mucositis // Intern. Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.1998. Vol 40. No5. P.1033-1037.

52 Болдырев Д.Ю., Батырбеков Е.О., Джумагулова Ж.Х., Искаков Р.М., Жубанов Б.А. Диффузия новокаина из поливинилспиртовых пленок // Наука и техника Казахстана.-2003.-№ 1.-С.43-47

53 Болдырев Д.Ю., Батырбеков Е.О., Искаков Р.М., Жубанов Б.А. Полимерные системы на основе поливинилового спирта, содержащие новокаин // Известия  научно-технического общества «Кахак».-2003.-№ 1(8).-С.40-43.

54 Бейсебеков М.К., Токтабаева А.К., Жунусбекова Н.М., Абилов Ж.А., Ахмедова Ш.С. Иммобилизация рихлокаина на поливинилспиртовых гелях и пленках // Вестник КазНУ. Сер.хим. 2000.  № 2(19). С.90–96.

55 Предпатент РК № 11597. Состав для местной анестезии при лечении   стоматологических  заболеваний / Токтабаева А.К., Бейсебеков М.К., Шоинбекова А.К. и др. Опубл. 14.12.2000.

56 Батырбеков Е.О., Искаков Р.М., Ермухамбетова А.А., Кадралиева Н., Хасанов А.Б. Применение полимерных обезболивающих пленок в стоматологии // Известия научно-технического общества «Кахак». 2008.  № 1(20). С.72-75.